V roku 1737 sa Mária Amália zasnúbila s neapolským a sicílskym kráľom, budúcim španielskym kráľom Karolom III. Dátum svadby sa potvrdil 31. októbra1737 a o rok neskôr, v roku 1738, sa štrnásťročná Mária Amália vydala za Karola. Sobáš sa konal v máji 1738 v Drážďanoch v zastúpení a jej ženícha zastupoval jej brat Frederik Kristián Saský. Napriek tomu, že manželstvo bolo politicky dohodnuté, mali manželia blízky vzťah a v manželstve sa narodilo niekoľko detí.
Mária Amália bola veľmi vzdelaná žena. Významnú úlohu hrala napríklad pri stavbe zámku Caserta, ktorý sa začal stavať na manželove 26. narodeniny, teda 20. januára1752. Takisto sa podieľala na výstavbách paláca Portici (tal.Reggia di Portici), divadla di San Carlo, ktoré bolo postavené len za 270 dní, a zámku Capodimonte (tal.Reggia di Portici). Jej manžel tiež dal zrenovovať kráľovský palác v Neapole.
Po jeho smrti bol manžel Márie Amálie Karol vyhlásený za španielskeho kráľa a vládol pod menom Karol III.. Rešpektoval však zmluvu s Viedňou, podľa ktorej, ak by sa stal španielskym kráľom, nesmel k Španielsku pripojiť Neapolské a Sicílske kráľovstvo. Preto neskôr prijal titul Lord Oboch Sicílií.
Ešte v tom istom roku Mária Amália spolu s manželom opustili Neapol a odišli do Madridu. Dve svoje deti nechali v Caserte. Jej tretí syn Ferdinand I. sa stal panovníkom Kráľovstva oboch Sicílií, kde vládol v rokoch 1816 až 1825 (ako Ferdinand IV. vládol v Neapolsku (1759 – 1806) a ako Ferdinand III. vládol v Sicílii (1759 – 1816)). Druhý najstarší syn Márie Amálie Karol sa stal následníkom španielskeho trónu. Jej najstarší syn infant Filip bol mentálne zaostalý, a preto bol vylúčený z následníctva.
V Španielsku sa manžel Márie Amálie snažil o zlepšenie stavu ekonomiky a o zvýraznenie krajiny ako takej. Mária Amália sa aj tu pustila do rekonštrukcie kráľovských rezidencií. Spolu so svojím manželom pomohla založiť podnik na výrobu luxusného porcelánu, ktorý sa volal Real Fábrica del Buen Retiro.
Smrť
V septembri 1760, iba jeden rok po príchode do Španielska, zomrela Mária Amália na tuberkulózu v zámku Buen Retiro, ktorý sa nachádza mimo hlavného mesta. Pochovaná je v kráľovskej hrobke El Escorial. V roku 1788 vedľa nej pochovali aj jej manžela.