Pemfigus (grč.πεμφιξ- pemfix - mehur, plik (na koži)lat. pemphigus) je grupa retkih vezikulo-buloznih i autoimunih nezaraznih bolestikože u kojima su primarne promene na koži i sluzokoži eflorescencije vezikule (mehurići) ili bule (mehuri), koje nastaju kao posledica akantolize. Najčešća i najznačajnija bolest iz ove grupe je pemfigus vulgaris.[1][2] Neki oblici pemfigusa, neblagovremeno i nepravilno lečeni mogu biti fatalni.[3] Iako su u prvoj deceniji 21. veka značajno uvećana naša saznanja o autoimunim bolestima, pemfigus i dalje ostaje teška bolest za obolele i članove njihovih porodica. Pemfigus utiče na odrasle u njihovim najproduktivnijim godinama (sredina života). Pre pedeset godina, pojava pemfigusa značila je sigurnu smrt. Trenutno, šanse da bolesnik umre od ove bolesti ili komplikacija lečenja su veoma male. Međutim, imunosupresivna terapija koja se primenjuje za kontrolu bolesti je represivan. Ona menja život bolesnika, od njega zahteva izuzetna fizička i psihička naprezanja i stvara uslove za potencijalno ozbiljne neželjene efekte, od kojih neki postaju očigledni godinama ili decenijama nakon sprovedenog lečenja.
Patogeneza
Imunski sistem čoveka produkuje antitela koja napadaju uglavnom viruse i bakterija u nastojanju da očuvaju zdravlje organizma. U osoba sa pemfigusom (kao i u drugim autoimunskim bolestima), imunski sistem „pogrešno“ vidi sopstvene ćelija u koži i/ili sluzokoži kao strane, i napada ih.[4] Kao posledica autoimunskih zbivanja stvaraju se antitela protiv vlastite međućelijske supstance, koja ima za posledicu akantolizu.
Pod akantolizom se smatra gubitak međućelijskih veza, dezmozoma (koji mehanički „kao lepak“ povezuju epidermalne ili epitelnećelije, održavajući intaktnost kože i sluzokože), što za posledicu ima njihovo razmaknuće i nastanak intraepidermalnih vezikula ili bula ispunjenih seroznom ili lagano hemoragijskom tečnošću. Nastale lezije ili eflorescencije organizam nije u stanju da prirodnim procesom sanira, pogotovo u onim stanjima kada vezikule ili bule pokrivaju značajnu površinu kože.[5][6]
Istraživanja obavljena u laboratorijama za imunodermatologiju na DŽon Hopkins univerzitetu u SAD i u drugim centrima donekle su pojasnila;[8]
da genetske predispozicija ima značajnu ulogu u nastanku bolesti,
ulogu antitela u patologiji nastanak eflorescencija na koži i sluzokoži,
metode kojima se može i kojima bi se mogla lečiti ova autoimuna bolest,
da su pemfigoidne promene na koži i sluzokoži uzrokovane antitelima proizvedenim u koštanoj srži i da one nastaju nakon njihovog prodora u kožu i sluzokožu,
I pored toga što se danas znatno više zna o ovoj bolesti ne mogu se sa velikom pouzdanošću utvrditi (kao i za ostale autoimune bolesti) mogući pokretački mahenizmi za njen nastanak i razvoj. Kao mogući uzročnici u medicinskoj literaturi se najčešće navode;
Pesticidi su velika grupa agenasa koja je umešani u razvoj pemfigusa bolesti. U medicinskoj literaturi širom sveta dokumenatovan je veliki broj slučajeva autoimunih poremećaja izazvan pesticidima. Organohlorni i organofosfatni pesticidi, su, nova generacija pesticida, koji se povvezani sa ovom bolešću.
Kako pesticida dejstvuju u koži danas je nejasano. Kao mogućnost se navodi aktivacija imunskog sistema putem kontakta sa kožom ili zbog sistemske izloženosti, što dov odi do generisanja autoantitela koja reaguju sa dezmozomalnim antigenom. U većini prijavljenih slučajeva pacijenti su imali prvi put kontakt sa pesticidom, dok je kod dugotrajnog izlaganja razvoj bolesti nastajao tek posle velikog dodatnog izlaganja, nalik indukciji i izdvajanju iz faze alergijskog kontaktnog dermatitis.
Malignitet
Pemfiigus je povezana sa sledećim malignim procesima; hematolimfoproliferativni Hodgkinov limfom, hronična limfocitna leukemija, Kastelmanova bolest, i drugi. Ova vrsta pemfigus je specifičan klinički oblik poznat pod nazivom paraneoplastični pemfigus. Zato u toku lečenja mnogih malignih bolesti treba posumnjati i na mogući razvoj pemfigusa.
Infekcija
Različite infektivnih agenasa i vakcinacine mogu izazvati ili pogoršati pemfigus, uglavnom aktiviranjem ćelijskog imunskog sistema. Najčešće inkriminisani infektivni agensi su virusi iz grupe herpetoidnih, odnosno herpes, simpleks, EBV, CMV, pa čak i HH8. Izolacija virusna je najpouzdanije sredstavo za potvrdu virusne dijagnoze bolesti.
Bakterije kao što su koagulaza pozitivni stafilokokus aureus, je u stanju da izazove pemfigus. Gram negativne bakterije, pa čak i kultura aktinomicea može biti registrovana kod pacijenata pre nego što nastanu manifestacije pemfigusa, što govori da one mogu biti okidač za nastanak bolesti.
Hrana
Iako se retko pominje u literaturi, ipak se u novijim studijama mogu naći podaci da su određene namirnice inicijator za nastanag pemfigusa. Neke hranljive komponente su hemijski slična poznatim lekovima uzročnicima pemfigusa, i da one mogu da deluju na isti način.
Sledeći hemikalija i srodne namirnice mogu biti povezane sa pemfigusom:
Namirnice sa hemijski srodnim agensima koji mogu indukovati pemfigus[9]
Pod pretpostavkom da hrana koja sadrži tiol, fenol i polifenolna jedinjenja može doprineti pojavi pemfigusa, takve namirnice treba izbegavati u ishrani jer mogu dovesti do remisije bolesti.
Lekovi
Lekovi koji mogu dovesti do pojave pempfigus podeljenei su u tri osnovne grupe prema njihovoj hemijskoj strukturi u:
lekove koji sadrže sulfhidrilne radikalne kao što je penicilamin,
netiolni i nefenolni lekovi, kao što su blokatori kalcijumskih kanala, ACE-inhibitori angiotenzin konvertujućih enzima, NSAIL, dipiron i glibenklamid.
Uloga lekova u nastanku pemfigusa objašnjava se time što oni mogu; sa jedne strane da remete hemijske mehanizme što za posledicu može imati aktivaciju imunskog sistema preko različitih molekula (antitela, citokini), a sa druge strane narušiti stanje epitela (kao što to čine blokatori kalcijumskih kanala) imajući u vidu značaj jona kalcijuma u održavanju intaktnosti epitela.
Hormoni
Trudnoća je tesno povezana sa pojavom autoimunih poremećaja. To se najbolje uočava kod pogoršanja vulgarnog pemfigus tokom trudnoće, ili kod pojave postnatalno izazvanog herpesnog i neonatalnog pemfigusa. Ove bolesti se pripisuju prolazu patogenih autoantitela preko posteljice koji reaguju na različite antigene posteljice ili antigene kože novorođenčeta. Uloga polnih hormona, uglavnom estrogena, u patogenezi pemfigus još uvek nije dokazana
Infekcija
Različiti infektivnih agenasa i vakcine mogu izazvati ili pogoršati pemfigus, uglavnom aktiviranjem ćelijskog imunskog sistema. Najčešće inkriminisani infektivni agensi su virusi iz grupe herpetoidnih, odnosno herpes, simpleks, EBV, CMV, pa čak i HH8. Izolacija virusa je najpouzdanije sredstvo za potvrdu virusne dijagnoze bolesti.
Bakterije kao što su koagulaza pozitivni stafilokokus aureus, je u stanju da izazove pemfigus. Gram negativne bakterije, pa čak i kultura aktinomicea mogu biti registrovane kod pacijenata pre nego što nastanu manifestacije pemfigusa, što govori da one mogu biti okidač u nastanaku ove bolesti.
Ultraljubičasto i druga zračenje
Pemfigus kože se smatra i foto senzitivnom bolešću (naročito površni oblik eritemskog pemfigusa). Prekomorno izlaganje ultraljubičastom zračenju, (profesionalno na radnom mestu ili u slobodno vreme), može izazvati ili pogoršati kliničke manifestacije pemfigusa. Da li je fototoksična reakcija izolovan proces u koži ili iziskuje posebnu stimulaciju imunskog sistema, ostaje da se utvrdi.
Fizičke faktori, kao što su rendgen radioterapija, i druga zračenja koja se koriste u kozmetičkim procedurama, prema nekim izveštajima takođe su u stanju da indukuju pemfigus
Stres
Već duže vreme se zna da postoji tesna veze između imunološkog i nervnog sistema koja stvara mogućnost da psihoneuralni poremećaj ispolje uticaj na nastanak i tok autoimunih bolesti. Nekoliko sprovedenih studija i slučajeva ukazala je na mogući doprinos emocionalnog stresa, kao etiološkog faktor, u nastanku i daljem toku pemfigusa. Zato je svako izbegavanje emocionalni stresnih nadražaja od posebnog značaja za bolesnike sa pemfigusom. NJegovo odsustvo u procesu lečenja ubrzava proces zarastanja i smanjenjuje ili isključuje upotrebu imunosupresivnih lekova.
Epidemiologija
Pemfigusne bolesti nisu zarazne. One ne mogu da se prenose sa čoveka na čoveka kontaktom ili razmenom produkata krvi ili drugih telesnih tečnosti. Dve osobe u istoj porodici retko oboljevaju.
Potpuni statistiki podaci o učestalosti i rasprostranjenosti pemfigusa nisu dostupni. Procene o godišnjoj učestalosti pemfigus kreću se u rasponu od 0.5-3.2 slučaja na sto hiljada do 4,4 slučajeva na milion stanovnika, što zavisi od vrste pemfigus, etničke pripadnosti itd.[10]
Bolest se ravnomernoo javlja kod oba pola i u svim rasama i kulturama. Međutim, postoje određene grupe ljudi (istočnoevropski Jevreji, narodi Mediterana, severne Indije i kišnih šuma Brazila), kod kojih je učestalost bolesti nešto veća, najverovatnije kao posledica genetskih predispozicija za pojavu bolesti.
Bolest se najčešće javlja u pacijenata između 40 i 60 godine starosti, ali se neki oblici pemfigusa javljaju i u dece i adolescenata.
Vrste
Velika grupa pemfigoidnih bolesti najčešće se manifestuje u sledeća pet klinička oblika;[11]
Pemfigus vulgaris i pemfigus vegetans, (lat. pemphigus vulgaris, pemphigus vegetans)
Pemfigus vulgaris je najčešći oblik pemfigusa, u kome su prisutna IgG antitela koja se vezuju za površinu ćelije epiderma kože i površinu epitela sluzokože (najčešće u ustima). Kao rezultat autoimune reakcije, kod bolesnika nastaju teške ulceracije u ustima, koje se mogu proširiti i izazvati zapaljenje ili eroziju sluzokože oka i kapaka (konjunktivalna erozija), sluzokožu nosa ili genitalnija. Kod polovine pacijenata nastju plikovi ili erozija na koži, najčešće lokalizovane na glavi i vratu.[12]
Bez lečenja, smrtnost pemfigus vulgarisa je 100%. Trenutna stopa smrtnosti je i dalje visoka i kreće se od 5 do 25%. Ovako visoka stopa smrtnosti najverovatnije je poslediva neopravdane upotrebe velike doze glikokortikoida (više od 80 mg/kg telesne težine dnevno). Primenjenu dozu glikokortikoida (na maksimalno 1m/kg telesne težine dnevno-maksimalno 80 mg dnevno) značajno je smanjio početak upotrebe drugih imunosupresivnih lekova, kao što su azatioprin (Imuran)[13], mikofenolat mofetil (Cell Cept)[14], ili ciklofosfamida (Cytoxan) kao logičan i sigurniji pristup. U težim slučajevima, kod pacijenta se može primeniti i plazmafereza, u toku kojoj se serum pacijenta zamenjuje serumom koji ne sadrži antitela uzročnika bolesti. Lečenje bolesti traje nekoliko meseci.
U pemfigus foliaceusu IgG antitela se vezuju za površinu ćelije epiderma kože. Kao rezultat toga, ovau vrstu bolesti karakterišu površniske erozije kože. Biopsije uzoraka kože pokazuju taloženje antitela na površini epitela epiderma. Titar ovih antitela u krvi može biti koristan u proceni težine, toka bolesti i odgovora organizma na primenjenu terapiju.
Agresivna imunosupresivna terapija primenjuje se u lečenju ove bolesti. Dugoročna primena imunosupresije značajno sužava doze pronizona (kortikosteroida). U lakšim oblicima bolesti može se primeniti lečenje dapsonom (antiinflamatorni lek). Međutim kod najvećeg broja pacijenata mora se primeniti lečenje imunosupresantima kao što su azatioprin (Imuran), mikofenolat mofetil (Cell Cept) ili ciklofosfamid (Cytoxan). Lečenje može da potraje nekoliko meseci.
Paraneoplastični pemfigus, (lat. pemphigus paraneoplasticus)
Paraneoplastični pemfigus je nedavno opisana autoimuna bolest sa plikovim na koži koji se javljaju kod bolesnika sa određenim vrstama raka. Ovu bolest je otkrio 1990dr Grant Anhalt, vršilac dužnosti predsednika Univerziteta DŽon Hopkins Odeljenje za dermatologiju. Ovaj poremećaj, koji je veoma redak, karakterišu teške ulceracije u ustaima na i usnama, ulceracije i ožiljci na sluzokoži oka i kapaka (konjunktiva), kao i koži sa plikovima ili plakovima ljubičaste boje. Kako antitela izazivaju promen i u disajnim putevaima, u bolesnika se mogu javiti različiti znaci respiratorneih bolesti, koji u kratkom vremenu od pojave mogu biti fatalni.
Skoro svi pacijenti u osnovi bolesti imaju neki od oblika raka; nehodgkinov limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju, kastlemanovu bolest, timom, Valdenstromovu makroglobulinemiju, i sarkom.
Biopsije uzoraka pokazuju taloženje antitela na površini ćelija epitela epiderma, a imunofluorescentna tehnika otkriva antitela u krvi. Jedan od značajnih testova u dijagnozi paraneoplastičnog penfigusa je „imunoprecipitacije“, koja otkriva antitela u krvi koji su vezani za određene proteine.
Agresivni imunosupresivna terapija se primenjuje u lečenjuove bolesti. Dugoročna primena imunosupresije snižava doze pronizona (kortikosteroid) koji pored ciklosporina (neorala) predstavlja osnov za lečenje paraneoplastičnog pemfigusa. Ako je rak u obliku solidnog tumora, koji se može ukloniti hirurški, kod pacijenta može nastati značajno pboljšanje. Inače, većina pacijenata sa ovom vrstom pemfigusa umre u roku od godinu dana od postavljanja dijagnoze. Kao glavni uzroci smrti navode se respiratorna insuficijencija i infekcije koje ugrožavaju život.
IgA pemfigus [15],[16],[17] koji je nedavno opisan karakteriše redak autoimunimporemećaj sa pojavom plikova na koži kao posledica vezivanja IgA antitela za površinu epidermalnih ćelija. Ova bolest se razlikuje od drugih vrsta pempfigusu u tipu antitela koja su IgA umesto IgG. Bolest može biti slična pemfigusu foliaceusu sa erozijama, neki plikovi ili se može karakterisati pojavom brojnih malih bubuljica. Biopsije uzoraka kože pokazuju taloženje IgA antitela na ćelije površine epitela epiderma. Imunofluorescenciona tehnika otkriva prisustvo antitela u krvi.
Ovo je najbenigniji oblik pemfigusa, i obično se lako kontroliše primenom dapsona, lek koji je prvobitno bio korišćen u lečenju lepre, ali za koji je utvrđeno da je veoma koristan kao antiinflamatorni lek. Kod nekih pacijenta lečenje je uspešno i primenom prednizona (kortikosteroidi) ili retinoida, lekova koji se koriste u lečenju kožnih poremećaja kao što su akne.
Hronični benigni porodični pemfigus (lat. pemphigus chronicus benignus familiaris) i morbus Grover (morbus Grover).
Dijagnoza
Biopsija ranih lezija kože
Biopsijom lezija može se dokazati intraepidermalno stvaranje mehurića koje nastaje zbog gubitka kohezije između epidermijskih ćelija (tj akantolitične plikovi). Šupljina plikova sadrži akantolitične epidermalne ćelije koje izgledaju poput okruglih, homogenih ćelija sa hiperhromatskim jedrima. Bazalni keratinociti ostaju pričvršćeni za bazalnu membranu epiderma, pa se zbog toga plikovi stvaraju unutar suprabazalnog dela epidermisa. Unutar šupljine plika ledirana koža može imati fokalne grupe intraepidermalnih eozinofila; promene na dermisu su male, najčešće ograničene na leukocitne infiltrate sa predominacijom eozinofila.
Indirektna imunofluorescentna mikroskopskopija u vulgarnom pemfigusu sa znacima akantolize u epidermisu kože.
Direktna imunofluorescentna mikroskopija
Ova metoda pregleda lezija ili normalne kože, na površini keratinocita pokazuje depozite IgG; sa druge strane, nalaz depozita komplementa karakterističan je u lediranoj, ali ne i u normalnoj koži. IgG depoziti na keratinocitima nastaju iz cirkulišućih autoantitela koja su usmerena protiv antigena na površini ćelija.
Indirektne imunofluorescentni mikroskopija
Prisustvo cirkulišućih autoantitela može se dokazati u 80-90% bolesnika s pemfigusom pomoću indirektne imunofluorescentne mikroskopije; za prikaz ovih autoantitela optimalan supstrat je jednjak majmuna. U pemfigusu, autoantitela se usmeravaju protiv 130-kdn dezmozomalne kadherinske molekule koje stvaraju kompleks sa plakoglobinom, 85-kdn sastojkom dezmosomalnih i pratećih (adherentnih) veza. Ova autoantitela su odgovorna za disadheziju epidermalnih ćelija. Titar cirkulišućih autoantitela (koji se određuje pomoću indirektne imunofluorescentni mikroskopije) je u gruboj korelaciji sa aktivnošću bolesti.
Svi navedeni imunopatološki nalazi pomažu u dijagnozi pemfigusa i diferencijaciji jednog od drugog oblika i u odnosu na druge kožne bolesti s pojavom plikova.
↑(en) Mentink LF, de Jong MC, Kloosterhuis GJ, Zuiderveen J, Jonkman MF, Pas HH. Coexistence of IgA antibodies to desmogleins 1 and 3 in pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus and paraneoplastic pemphigus. Br J Dermatol. Apr 2007;156(4):635-41. Medline.
↑(sh)Mirna Šitum, Željana Bučan DERMATOZE KOJE KARAKTERIZIRAJU PROMJENE U USNOJ ŠUPLJINI [1]Arhivirano 2011-10-27 na Wayback Machine-u, Pristupljeno 23. 4. 2013.
↑ 4,04,1(en)Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 izd.). New York: W H Freeman and company. ISBN1-4292-0211-4.
↑ 9,09,1(en) Written by Multiple Authors Pemphigus: An Acronym for a Disease with Multiple Causesna pemphigus.org[mrtav link], Pristupljeno 23. 4. 2013.
↑(en) Kumar KA. Incidence of pemphigus in Thrissur district, south India. Indian J Dermatol Venereol Leprol. Jul-Aug 2008;74(4):349-51. Medline.
↑Wallach D, Janssen F, Vignon-Pennamen MD, Lemarchand-Venencie F, Cottenot F. Atypical neutrophilic dermatosis with subcorneal IgA deposits. Arch Dermatol. Jun 1987;123(6):790-5.
↑(en)Azathioprine Versus Placebo in Pemphigus Vulgaris Treated With Prednisolone, This study has been completed. November 26, 2010 ClinicalTrials.
↑Howell SM, Bessinger GT, Altman CE, Belnap CM. Rapid response of IgA pemphigus of the subcorneal pustular dermatosis subtype to treatment with adalimumab and mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol. Sep 2005;53(3):541-3.
↑(en) Amagai M, Klaus-Kovtun V, Stanley JR. Autoantibodies against a novel epithelial cadherin in pemphigus vulgaris, a disease of cell adhesion. Cell. Nov 29 1991;67(5):869-77. Medline.
↑(en) Amagai M, Koch PJ, Nishikawa T, Stanley JR. Pemphigus vulgaris antigen (desmoglein 3) is localized in the lower epidermis, the site of blister formation in patients. J Invest Dermatol. Feb 1996;106(2):351-5. Medline.
↑(en) Carayannopoulos L, Hexham JM, Capra JD. Localization of the binding site for the monocyte immunoglobulin (Ig) A-Fc receptor (CD89) to the domain boundary between Calpha2 and Calpha3 in human IgA1. J Exp Med. Apr 1 1996;183(4):1579-86. Medline.
