Leflunomid je inhibitor sinteze pirimidina. On pripada DMARD klasi lekova (bolest-modifikujući antireumatici), koji su hemijski i farmakološki veoma heterogeni.
Ova supstancu prodaje kompanija Sanofi pod imenom Arava. On je dostupan za oralno doziranje u obliku tableta od 10, 20, ili 100 mg aktivnog leka. Arava isto tako sadrži neaktivne sastojke, koji mogu da izazovu alergije ili netolerantnosti. Arava je odobrena od strane FDA i u mnogim drugim zemljama (npr., Kanada, Evropa) 1998.
Mehanizam dejstva
Leflunomid je imunomodulatorni lek koji inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (ovaj enzim učestvuje u de novo sintezi pirimidina) (skraćeno DHODH). DHODH ima ključnu ulogu u sintezi pirimidinskog ribonukleotidauridin monofosfata (rUMP).[8] Inhibicija ljudskog DHODH putem A77 1726, aktivnog metabolita leflunomida, se odvija pri nivoima (od oko 600 nM) koji se postižu tokom tretmana reumatoidnog artritisa (RA). Leflunomid sprečava ekspanziju aktiviranih i autoimunih limfocita putem ometanja progresije ćelijskog ciklusa nelimfoidnih čelija.[9] Antiproliferativno dejstvo leflunomida je dokazano. Pored toga, nekoliko eksperimentalnih modela (in vivo i in vitro) je demonstriralo njegova antiinflamatorna svojstva. Ovo dvostruko dejstvo usporava razvoj bolesti i uzrokuje remisiju/olakđavanje simptoma reumatoidnog artritisa i psorijatičkog artritisa, kao što su bol i umanjena pokretnost zglobova.
Farmakokinetika
Arava tablete su 80% bioraspoložive. Koadministracija sa jelom koje ima visok sadržaj masnoće nema značajanog uticaja na nivoe aktivnog metabolita teriflunomida u plazmi. Nakon oralnog doziranja, leflunomid se metaboliše do teriflunomida, koji je odgovoran za aktivnost leka in vivo. Ispitivanja farmakokinetike leflunomida prvenstveno prate koncentraciju teriflunomida u plazmi. Nepromenjeni nivoi leflunomida u plazmi su povremeno zapaženi, mada je to slučaj uglavnom pri niskim nivoima. Neki od manjih metabolita su isto tako uočeni, ali oni ne doprinose korisnom dejstvu leka. Teriflunomid se metaboliše u jetri na citosolnim i mikrozomalnim mestima i dalje se izlučuje renalnim ili bilijarnim putem.
↑Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
