Симоне Индзаги начал свою карьеру в 1993 году в местной команде «Пьяченца». В первый сезон Индзаги получил игровую практику, поэтому молодой форвард был отправлен в аренду в полупрофессиональный клуб «Карпи», в котором он отыграл 9 игр. Следующий сезон Симоне Индзаги провёл в клубе «Новара», на тот момент выступавший в Серии D. В этом клубе Индзаги и забил свой первый гол. Два следующих сезона Симоне Индзаги провёл в клубах «Лумеззана» и «Брешелло».
В 1998 году он возвратился в «Пьяченцу», сезон 1998/99 выдался для Индзаги очень удачным. Симоне в 30 играх сумел отличиться 15 раз. В сезоне 1999/00 Симоне Индзаги подписал контракт с клубом Серии Аримским «Лацио». Первый сезон в составе «орлов» Симоне провёл самым лучшим образом. Индзаги забил 7 мячей в 22 матчах чемпионата, а также 9 мячей в 11 матчах розыгрыша Лиги чемпионов УЕФА. 14 марта 2000 года Индзаги сделал покер в ворота марсельского «Олимпика», став вторым футболистом после Марко ван Бастена, забившим более трёх мячей в одном матче Лиги чемпионов. По состоянию на сентябрь 2024 года Индзаги остаётся единственным итальянцем, сделавшим покер в матче Лиги чемпионов. Также Симоне и Филиппо Индзаги остаются единственной парой братьев, делавшими хет-трик в Лиге чемпионов. В сезоне 1999/00 Индзаги в составе «Лацио» стал победителем Серии А, Кубка и Суперкубка Италии. В этом же сезоне Симоне дебютировал и в национальной сборной Италии в матче против испанцев.
В 2004 году он был отправлен в аренду в «Сампдорию», но отъезд его был не долгим, и уже следующий сезон он вновь начал в составе «Лацио». Правда играть он стал всё меньше, за 2 следующих года он появился на поле лишь 12 раз. Пришло время сменить обстановку, и Симоне перебрался в «Аталанту». Индзаги пытался вновь найти свою игру, но это ему не удалось: он появлялся на поле в 19 играх, но забитыми мячами не отметился. В сезоне 2008/09 Симоне Индзаги вновь вернулся в «Лацио». В этом сезоне он забил свой первый мяч с 2004 года в ворота «Лечче».
23 мая 2010 года Индзаги принял решение завершить футбольную карьеру[3].
Тренерская
7 января 2014 года назначен главным тренером молодёжного состава «Лацио»[4].
С 3 апреля 2016 года — главный тренер первой команды «Лацио». 9 июля 2016 года возвращается в «Лацио» после того как, команду должен был возглавить Марсело Бьелса. Однако после того как клуб отрапортовал назначение аргентинского специалиста на должность главного тренера, Бьелса в одностороннем порядке разорвал контракт с клубом[5].
11 января 2020 года «Лацио» под его руководством одержал в Серии А 10-ю победу подряд, переиграв на своём поле «Наполи». Этот показатель стал лучшим среди всех тренеров в истории клуба[6].
28 мая 2021 года Индзаги покинул пост главного тренера «Лацио»[7].
3 июня 2021 года было объявлено, что Симоне стал главным тренером «Интернационале», подписав контракт на два года[8].
В марте 2022 года руководство «Интера» предложило Индзаги продлить контракт до 2024 года с возможностью продления ещё на один сезон. По новому соглашению зарплата тренера вырастет с 4,5 до 5 млн евро в год[9].