Начал игровую карьеру в клубе «Эмполи». Первый матч провёл 31 января 1988 года в рамках 17-го тура чемпионата Италии против «Ювентуса». «Эмполи» проиграл со счётом 0:4[2]. В следующем сезоне играл за команду в Серии B (2-й дивизион Италии). После этого в течение двух сезонов выступал в Серии C1 (3-й дивизион Италии).
С 1995 по 1997 год играл в Серии A за «Пьяченцу». После этого перешёл в «Рому».
За «Рому» выступал четыре сезона, проведя на поле более ста матчей. В сезоне 2000/01 стал чемпионом Италии. Ди Франческо принял участие лишь в пяти матчах чемпионата[3].
Вернулся в «Пьяченцу» и отыграл там два сезона. Потом провёл один сезон в «Анконе» и ещё два — в «Перудже».
Начал карьеру в качестве главного тренера клуба «Виртус Ланчано». Работал с этой командой в сезоне 2008/09 в Серии C1.
По ходу сезона 2009/10 стад главным тренером «Пескары», выступающей в Серии C1. Занял с командой 2-е место, дающее право играть в плей-офф за выход в следующий дивизион[5]. В плей-офф прошли «Реджану» и «Верону». «Пескара» добилась повышения в классе[6]. В сезоне 2010/11 занял с командой 13-е место в Серии B[7].
Летом 2011 года возглавил «Лечче», выступающий в Серии A. Первый опыт работы в высшем дивизионе получился неудачным. После 13-ти туров команда шла на последнем, 20-м, месте. В итоге, 4 декабря 2011 года Ди Франческо покинул свой пост.
«Сассуоло»
В 2012 году стал главным тренером «Сассуоло», выступающего в Серии B. В первый же сезон выиграл с командой чемпионат и напрямую вышел в Серию A[8]. Сам Эусебио получил приз «Серебряная скамья», вручаемый лучшему тренеру сезона в Серии B[9]. 28 января 2014 года был уволен. На тот момент команда находилась в зоне вылета (после 21-го тура)[10]. 3 марта того же года вернулся на пост главного тренера[11]. Команда сохранила прописку в элите итальянского футбола, заняв в чемпионате 17-е место[12]. В сезоне 2014/15 Эусебио занял с командой 12-е место в чемпионате, набрав 49 очков[13]. В сезоне 2015/16 клуб занял 6-е место, набрав 61 очко[14]. В сезоне 2016/17 заняли 12-е место, набрав 46 очков[15]. 13 июня 2017 года расторг контракт с «Сассуоло» по обоюдному согласию[16].
«Рома»
13 июня 2017 года Ди Франческо подписал двухлетний контракт с «Ромой»[17]. Уже в первом сезоне под его руководством, римляне добились лучшего результата в Европе за последние 34 года, сенсационно дойдя до полуфинала Лиги чемпионов[18]. В четвертьфинале турнира «Рома» сумела пройти одного из фаворитов турнира «Барселону», отыгравшись со счётом 3:0 после поражения 1:4 в первом матче. В полуфинале турнира «Рома» минимально уступила «Ливерпулю» с общим счётом 6:7, сумев после поражения 2:5 обыграть «мерсисайдцев» в ответном матче 4:2[19]. По окончании сезона 2017/18 «Рома» заняла третье место в чемпионате, набрав 77 очков, пропустив впереди себя «Ювентус» и «Наполи»[20]. В июне 2018 года продлил контракт с клубом до лета 2020 года[21][22]. 7 марта 2019 года после поражения в 1/8 финала Лиги чемпионов от «Порту» отправлен в отставку[23][24].
«Сампдория»
22 июня 2019 года назначен главным тренером «Сампдории». Контракт подписан до 30 июня 2022 года[25]. 7 октября 2019 года был уволен. После 7-го тура клуб шёл на последнем, 20-м, месте[26][27].
«Кальяри»
3 августа 2020 года возглавил «Кальяри» и подписал контракт до лета 2022 года[28][29]. 24 января 2021 года продлил контракт с клубом на год[30], однако уже 22 февраля был уволен[31][32]. Безвыигрышная серия команды на тот момент составляла 16 матчей и длилась с ноября, а клуб на момент отставки тренера находился в зоне вылета.
«Эллас Верона»
7 июня 2021 года Ди Франческо был назначен главным тренером «Эллас Вероны». Контракт подписан до 30 июня 2023 года[33]. Но уже спустя три месяца, 14 сентября 2021 года, руководство «Эллас Вероны» отправило его в отставку[34].
↑Comunicato della Società(итал.). Sito ufficiale del Cagliari Calcio (22 февраля 2021). Дата обращения: 23 февраля 2021. Архивировано 22 февраля 2021 года.