В большинстве случаев СМА вызвана мутациями в генах SMN1 и SMN2, кодирующих белок SMN, участвующий в синтезе сплайсосомы, и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования[2][3]. Реже встречаются варианты СМА, которые вызваны мутациями других генов; некоторые из этих вариантов имеют аутосомно-доминантный или X-сцепленный тип наследования➤.
Для спинальных (их причина находится в спинном мозге) мышечных атрофий характерно нарушение работы поперечнополосатой мускулатуры ног, а также головы и шеи. У больных отмечаются нарушения произвольных движений — ползания младенцев, ходьбы, удержания головы, глотания. Мышцы рук обычно не страдают. Для спинальных амиотрофий характерно сохранение чувствительности, а также отсутствие задержки психического развития.
В большинстве случаев СМА вызвана мутациями в гене SMN1, расположенном на 5-й хромосоме, q11.2 — 13.3. Этот вид СМА делится на 4 типа[3][4]➤.
В среднем один из 6000—10000 детей рождается со СМА, в разных странах частота сильно различается[5].
50 % детей с СМА не доживают до двух лет (это дети преимущественно с 1-й формой заболевания).
SMA может проявиться в любом возрасте, «мягкие» формы проявляются в среднем и пожилом возрасте.
В среднем каждый 50-й человек имеет рецессивный ген, способный вызывать СМА[5].
В соответствии с менделевским расщеплением ребёнок двух гетерозиготных носителей поражается СМА с вероятностью 25 %. В этом случае у каждого из родителей испорчена одна из двух копий гена, но вторая (нормальная) копия достаточна для нормального функционирования организма. Две дефектных копии гена приводят к генному нарушению, так как не обеспечивается синтез необходимого белка.
В ходе медико-генетического обследования нескольких российских и среднеазиатских популяций (1,8 млн человек) выявлено 33 больных спинальной мышечной атрофией (СМА): 29 с детской проксимальной СМА (СМА I—III) и 4 c редкими формами. Выявлено «перекрывание» проявлений разных типов СМА I—III (I—II и II—III) у части больных, внутрисемейные различия типов в 3 из 6 семейных случаев, клинико-генетический полиморфизм редких форм СМА. (Г. Е. Руденская, Р. А. Мамедова).
Спинальная мышечная атрофия у детей впервые была описана в 1891 году Гвидо Верднигом (G. Werdnig). Он представил описание патоморфологических изменений различных групп мышц, периферических нервов и спинного мозга, отметив симметричную атрофию клеток передних рогов спинного мозга и передних корешков. В 1892 г. Иоганн Хофман[нем.] обосновал нозологическую самостоятельность заболевания. В дальнейшем Вердниг и Хофман (1893) доказали, что заболевание сопровождается дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга. В 1956 г. Э. Кугельберг и Л. Веландер[англ.] выделили новую нозологическую форму спинальной мышечной атрофии, которая характеризуется более поздним началом и относительно доброкачественным течением по сравнению с описанной Верднигом и Хофманом.
СМА обычно вызвана мутацией в гене SMN1, который в норме производит белок SMN. Из-за мутации гена у людей с СМА производится меньшее количество белка SMN, что приводит к потере моторных нейронов.
Классификация типов СМА
Выделяют четыре формы проксимальной спинальной амиотрофии на основе возраста начала, тяжести течения и продолжительности жизни[6].
Наиболее неблагоприятная форма СМА. Дети испытывают недостаток моторного развития, имеют трудности с дыханием, затруднения с сосанием и глотанием, не держат голову, не сидят самостоятельно.
Больные этой формой спинальной амиотрофии дети могут есть, сидеть, но никогда не достигают способности ходить самостоятельно. Прогноз в этих случаях зависит от степени вовлечения в патологический процесс респираторных мышц.
Наименее опасная форма СМА детского возраста. Пациент способен стоять, но испытывает сильную слабость, с тенденцией к инвалидизации (передвижение в коляске).
Значительно не влияет на продолжительность жизни. Слабость проксимальной мускулатуры, фасцикуляции, снижение сухожильных рефлексов. Больные не способны ходить самостоятельно.
Так как спинальная мышечная атрофия — нарушение, которое проявляется в синапсахмотонейронов, состояние может быть улучшено за счёт увеличения уровня белка SMN. Цель современных исследований — поиск препаратов, увеличивающих уровни SMN. Основные результаты получены[источник не указан 3765 дней] пока в исследовательских группах США, Германии, Италии.
Предложено несколько препаратов (вальпроевая кислота, бутират натрия и др.), проводятся их клинические исследования в группах добровольцев. Сведений о результативном применении стволовых клеток пока нет.
Больные СМА нуждаются в специальном диетическом питании, поддерживающей терапии и многих других попечительских действиях, иначе отмечается усиление отрицательной динамики.
В декабре 2016 в США был одобрен первый специализированный препарат для лечения СМА любого типа — «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен). Нусинерсен (nusinersen), разработанный «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикал» (Ionis Pharmaceuticals), представляет собой антисмысловойолигонуклеотид для альтернативного сплайсинга пре-мРНК гена SMN2, который почти идентичен SMN1, и потому синтез полноразмерного белка SMN усиливается. «Спинраза» вводится интратекально, то есть в спинномозговой канал[8][9].
В мае 2019 года FDA США одобрило «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек)[10] — генную терапию спинальной мышечной атрофии с биаллельной мутацией гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) у детей в возрасте младше двух лет. Препарат подходит как симптоматическим пациентам, так и предсимптоматическим, выявляемым генетическим тестированием. Регуляторное разрешение выдано «Авексис» (AveXis), которую «Новартис» (Novartis) купила за 8,7 млрд долларов. Онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec, AVXS-101) представляет собой генотерапевтическое лечение на основе вектора AAV9, после единственной дозы обеспечивающее замену отсутствующего или дефектного гена SMN1 на его функциональную копию без изменения ДНК ребёнка[11]. Итогом становится нормальная выработка белка SMN — и соответствующее прекращение прогрессирования спинальной мышечной атрофии. Во всяком случае однократное введение препарата Золгенсма демонстрирует[12], что пациенты начинают не только избавляться от зависимости в ИВЛ, но и демонстрировать существенное улучшение моторных навыков (способность сидеть, вставать, ходить), в ряде случаев полностью отвечающих нормальному возрастному развитию[13]. Препарат считается наиболее дорогим лекарством со стоимостью курса (1 укол) более $2 млн[14]. По некоторым оценкам, возможно порядка тысячи применений препарата до 2025 или 2027 года[15][16].
«Рош» (Roche) продолжает разработку рисдиплама, который, работая по аналогии с нусинерсеном, характеризуется существенным преимуществом, поскольку сделан в пероральной рецептуре[17].
Профилактика
Возможна только пассивная профилактика — консультирование родителей с риском СМА о возможных последствиях и пренатальная ДНК-диагностика во время беременности[6] через биопсию ворсин хориона для принятия решения о рождении или прерывании беременности. Профилактика рождения больных детей возможна с помощью преконцепционного генетического тестирования с целью выявления носителей генетической мутации и преимплантационного генетического тестирования в цикле ЭКО для отбора эмбриона без мутаций, связанных со СМА.
СМА в России
Государственный регистр пациентов с диагнозом СМА не ведется. С 2016 года пациентов подсчитывает фонд «Семьи СМА». За это время удалось собрать информацию о 989 пациентах и 250—300 погибших. Теоретически (исходя из общемировой статистики заболеваемости) больных может быть около 2–3 тыс., считают в фонде[18].
По подсчетам фонда «Семьи СМА», в 2020 году лечением в России обеспечены лишь 129 больных.
В 2020 году единственным зарегистрированным в стране препаратом, показанным для терапии СМА является «Спинраза». Препарат «Спинраза» («Нусинерсен») в России был зарегистрирован в августе 2019 года. Его закупку должны оплачивать региональные власти, однако из-за дороговизны препарата лечение получают не все пациенты. Большинство пациентов, получающих лечение, добились его через суд. В регионах пациенты часто получают отказ в предоставлении лечения. Официально региональные власти объясняют это тем, что заболевание отсутствует в программе ВЗН (высокозатратных нозологий), в перечне жизнеугрожающих орфанных заболеваний или других целевых программах.
В августе 2020 года Миндзрав РФ принял решение о включении препарата в государственный перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Это означает фиксацию предельной отпускной цены на лекарство. Эта мера сделает лечение более доступным[19].
18 марта 2020 года швейцарская компания Roche («Рош») подала заявку на регистрацию в России препарата рисдиплам (торговое наименование «Эврисди»). В январе компания объявила о запуске глобальной программы дорегистрационного доступа к препарату рисдиплам для пациентов со СМА первого типа. Россия стала первой страной, в которой компания «Рош» открыла возможность участия в программе дорегистрационного доступа к препарату больных со СМА второго типа[20].
В середине июля 2020 года компания «Новартис» подала досье на регистрацию препарата «Золгенсма» в Министерство здравоохранения РФ. Пока «Золгенсма» не зарегистрирован для клинического применения в России, его ввоз на территорию страны может осуществляться только по жизненным показаниям для конкретных пациентов в соответствии с требованиями, определёнными федеральным законом № 61-Ф3 (об обращении лекарственных средств). Для этого необходимо решение врачебных комиссий медучреждений, а также одобрение на ввоз со стороны Министерства здравоохранения РФ.
Осуществлять применение этого препарата в России могут на сегодняшний день два федеральных центра, которые получили полномочия после прохождения необходимого обучения, организованного производителем «Золгенсма» — компанией АveXis (группа компаний «Новартис»). Оба учреждения являются ведущими российскими медицинскими центрами мирового уровня и имеют богатый опыт работы в педиатрии, включая лечение редких наследственных заболеваний[21].
На 23 июля 2020 года укол «Золгенсма» получили 16 российских пациентов[22]. До 2021 года терапия «Золгенсмой» государством не финансировалась, все пациенты, прошедшие лечение, получали его за счет средств благотворительных фондов и отдельных меценатов. Известно, что на лечение детей с диагнозом СМА жертвовали средства бизнесмены Владимир Лисин[23], Владимир Гуриев[24], Алишер Усманов.[25]
23 июня 2020 года президент РоссииВладимир Путин выступил с инициативой повышения ставки НДФЛ с 13 % до 15 % для граждан, получающих более 5 млн рублей в год. По предварительным оценкам, эта мера даст бюджету порядка 60 млрд рублей, которые направят на лечение детей с орфанными заболеваниями. Соответствующий законопроект был одобрен Госдумой в первом чтении 21 октября 2020 года. Новый механизм помощи детям с тяжелыми редкими заболеваниями заработал с 1 января 2021 года[26], когда президентом был учрежден благотворительный фонд помощи больным детям «Круг добра». К сентябрю 2021 года фонд одобрил финансирование лечения 9 пациентов со СМА «Золгенсмой» из федерального бюджета[27].
24 ноября 2020 года Правительство России включило препарат «Спинраза» в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Распоряжение вступило в силу 1 января 2021 года[28].
Летом 2022 года Центр развития перспективных технологий (оператор системы маркировки «Честный знак») сообщил, что «Золгенсма» официально введена в оборот лекарственных средств в России[29][30].
Другие формы спинальных мышечных атрофий
Кроме спинальных амиотрофий, обусловленных мутацией в генах SMN1 или SMN2 на длинном плече 5-й хромосомы (5q13.2), вызывающих поражение проксимальных мышц, существует множество схожих заболеваний, большинство из которых — с преимущественным поражением дистальных (то есть ближе к свободному концу конечности) мышц.
Врождённая гипотония и арефлексия вследствие дегенерации и потери двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга. Часто сочетается с врождёнными контрактурами и/или переломами. Интеллектуальное развитие нормальное. Заболевание быстро прогрессирует, приводя к смерти пациентов до 3-месячного возраста.
X-сцепленная Спинальная амиотрофия 3-го типа (SMAX3), Distal spinal muscular atrophy — X-linked (DSMAX)
Поражены дистальные мышцы всех конечностей, почти всегда у мальчиков, медленно прогрессирующее.
Дистальная Спинальная амиотрофия (DSMA1), Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1), Distal hereditary motor neuropathy type 6 (HMN6)
Признаки проявляются с самого рождения, реже во внутриутробном периоде. Заболевание характеризуется преимущественным поражением мышц верхних конечностей и развитием тяжёлых респираторных осложнений из-за прогрессирующей дегенерации мотонейронов передних рогов спинного мозга.
Дистальная Спинальная амиотрофия 2-го типа (DSMA2), Distal hereditary motor neuropathy — Jerash type (HMN-J)
Проявляется в юношестве или у взрослых, медленно прогрессирует, поражает проксимальные и дистальные мышцы, сначала проявляется слабость в голенях, которая распространяется и на руки.
Дистальная спинальная амиотрофия с преимущественным поражением голосовых связок, Distal hereditary motor neuropathy type 7A (HMN7A), Harper-Young myopathy.
Поражение двигательных нейронов спинного мозга, иннервирующих нижнюю часть тела. Проявляется непрогрессирующей мышечной атрофией, атрофией мышц бёдер, мышц-разгибателей стопы, слабостью в коленях. Формируются контрактуры в коленных суставах и деформируются стопы. У некоторых пациентов может наблюдаться паралич голосовых связок.
Средний возраст манифестации заболевания 37 лет (известны случаи в возрасте до 12 лет). Симметричная мышечная слабость и истощение мышц. Медленная потеря мышечной силы и прогрессирующая проксимальная атрофия, которая начинается в ногах и со временем распространяется на руки. Также у больных наблюдаются генерализованные фасцикуляции, гипоактивность или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов.
Описано восемь типов понтоцеребеллярной гипоплазии. Частота заболеваний неизвестна. Все формы заболевания имеют общие признаки: аномальное развитие головного мозга, проблемы с двигательной активностью, задержку развития, умственную неполноценность, прогрессирующую микроцефалию и церебральные проявления различной степени. Заболевание проявляется с рождения, в ряде случаев первые признаки отмечаются уже внутриутробно. Пациенты, как правило, погибают в раннем детском возрасте.
Болезнь мотонейронов, которая поражает молодых (15-25-летних) мужчин в Индии и Японии. Начинается с мышечной атрофии, которая стабилизируется в плато после 2-5 лет, симптоматика не меняется. Нет боли или потери чувствительности. В отличие от других более низких мотонейронных болезней, MMA, как полагают, не наследуется и редко проявляется фасцикуляциями.
