Пискатакуа образуется слиянием рек Кочико[англ.] и Салмон-Фолс[англ.]. Первую свою треть Пискатакуа течёт с севера на юг, затем поворачивает на юго-восток и плавно течёт без заметных изгибов и поворотов до самого Атлантического океана. Основной приток — Скуамскотт[англ.]. Через Пискатакуа перекинуто несколько мостов, наиболее известные из них: Сары Милдред Лонг[англ.] (открыт в 1940 году, длина 855 метров, является дублёром шоссе US 1), Пискатакуа-Ривер[англ.] (1972 год, 1373 метра, I-95) и Мемориальный[англ.] (2013 год, 366 метров, US 1).
Река впадает в Портсмутскую бухту[2] залива МэнАтлантического океана. Устье Пискатакуа по типу является быстроприливным эстуарием (скорость прилива здесь достигает 8,1 км/ч[3]). В устье реки находится остров Бэджерс[англ.], на котором в XVIII—XIX веках располагалась крупная верфь, а также ныне можно посетить «самый старый дом Мэна»; и остров Сивис[англ.], на котором с 1800 года до наших дней функционирует военно-морская верфь Portsmouth NSY.
Название реки происходит из языка коренных жителей этих мест — индейцев племени абенаки. Образовано оно, вероятно, от слов песке («рукав» [реки]) и тегве («река с сильным течением» (наверное имеется в виду высокая скорость прилива в эстуарии))[4].
Первым европейцем, исследовавшим реку в 1603 году, считается Мартин Принг[англ.].
В 1614 году капитан Джон Смит подписал эту реку на своей карте названием очень напоминающим современное Piscataqua[4]. В 1623 году на реке была построена первая лесопилка.
В 1945 году, вскоре после окончания Второй Мировой войны, в устье Пискатакуа под белым флагом всплыла немецкая подводная лодка. Полиция Нью-Гэмпшира взяла капитана судна и его экипаж в плен[5].