Em 1945 foi indicado ao cargo de vice-diretor do Laboratório de Matemática da Universidade de Cambridge (depois viria a ser conhecido por Laboratório de Computadores).
Posto que o laboratório tinha seus recursos próprios, ele pode imediatamente iniciar os trabalhos com uma pequena máquina prática, o EDSAC. Decidiu que não deveria fazer um computador melhor, mas simplesmente fazer um para a universidade. Decisão puramente prática. Usou somente métodos provados para a construção de cada parte da máquina. A máquina resultante deste processo era menor e mais lenta que suas contemporâneas. Entretanto, seu computador foi o primeiro a ter programa gravados de forma prática e começou a operar em Maio de 1949.
O próximo computador de seu laboratório foi o Titan, numa joint venture com a Ferranti Ltd. Ele suportava o primeiro sistema de tempo compartilhado do Reino Unido e provia amplo acesso a recursos de computação na universidade, inclusive gráficos compartilhados para mecânica, CAD.
Um compomente notável do projeto do sistema operacional do Titan era seu acesso baseado tanto na identificação do programa quanto da do usuário. Ele introduziu a criptografia de senha usada depois pelo Unix.
Posteriormente, Wilkes trabalhou num sistema pioneiro de compartilhamento de tempo, hoje denominado sistema operacional multiusuário, e em computação distribuída. Em 1956 foi eleito membro da Royal Society. Em 1967 recebeu o Prêmio Turing com a seguinte citação:
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O Professor Wilkes é mais conhecido pelo projeto do EDSAC, o primeiro computador com um programa embutido. Construído em 1949, o EDSAC usava memórias mercury delay line. Ele é também autor com Wheeler e Gill, de Preparation of Programs for Electronic Digital Computers em 1951, em que bibliotecas de programas foram introduzidas de forma eficiente.
”
No fim da década de 1960, Wilkes se dedica também a computação baseada em capacidade, e o laboratório monta um único computador, o Cambridge CAP. Em 1974 Wilkes junta-se à uma rede suíça (em Hasler AG) que usava uma topologia de anel para alocação de tempo na rede. O laboratório inicialmente usou um prototipo para compartilhar periféricos. Uma parceria comercial foi formada e tecnologias similares se tornaram disponíveis de forma ampla na Inglaterra.
Sir Wilkes conheceu a sua esposa, Nina Twyman, uma classicista, em Cambridge em 1947. Nina faleceu em 2008. O casal teve três filhos: Anthony, Margaret e Helen."
A ele é atribuída a frase:
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Lembro do exato momento em que me dei conta que boa parte de minha vida foi dedicada a localizar erros em meus próprios programas.