Sergio Guerri urodził się w Tarquinii 25 grudnia 1905 roku.
Naukę rozpoczął w międzydiecezjalnym seminarium w Montefiascone, a następnie kontynuował w Papieskim Seminarium w Rzymie. Święcenia kapłańskie przyjął 30 marca 1929 roku. Absolwent Papieskiego Uniwersytetu Laterańskiego i Papieskiego Ateneum św. Apolinarego.
Po otrzymaniu święceń podjął pracę duszpasterską w rodzinnej diecezji Tarquinia. W 1937 roku został ekonomem Papieskiego Kolegium Propaganda Fide.
Od 1951 roku pracował w administracji watykańskiej. Uczestniczył w przygotowaniu Soboru Watykańskiego II i brał aktywny udział w jego obradach.