Grę w piłkę nożną rozpoczął w klubie Assyriska FF. W 2010 awansował do pierwszego zespołu. 21 czerwca 2010 zadebiutował w Superettan w zremisowanym 1:1 wyjazdowym meczu z Örgryte IS. W zespole Assyriski występował do końca 2011. Na początku 2012 Ishak przeszedł do 1. FC Köln za kwotę 280 tys. euro. Swój debiut zaliczył 21 stycznia 2012 w przegranym 0:1 wyjazdowym spotkaniu przeciwko VfL Wolfsburg, gdy w 85. minucie zmienił Martina Laniga. W sezonie 2011/12 spadł z Köln z Bundesligi. W 2013 Ishak został wypożyczony do szwajcarskiego FC Sankt Gallen. W Swiss Super League swój debiut zanotował 13 marca 2014 w zremisowanym 0:0 domowym spotkaniu z FC Thun. Przez pół roku rozegrał dla tego klubu 13 ligowych meczów i zdobył trzy gole.
W sierpniu 2013 Ishak został piłkarzem Parma FC, a na sezon 2013/14 wypożyczono go z niej do grającego w Serie BFC Crotone. W Crotone zadebiutował 24 sierpnia 2013 w przegranym 2:5 wyjazdowym meczu z AC Siena. W 2014 Ishak ponownie zmienił klub i podpisał kontrakt z duńskim Randers FC. W Superligaen po raz pierwszy wystąpił 8 sierpnia 2014 w wygranym 1:0 spotkaniu z FC Vestsjælland, w którym zdobył bramkę.
Zimą 2017 trafił do 1. FC Nürnberg, z którym rok później awansował do 1. Bundesligi.
W lipcu 2020 przeszedł jako wolny zawodnik do Lecha Poznań i związał się z tym klubem trzyletnią umową[1]. W swoim pierwszym sezonie gry w Lechu został rekordzistą tego klubu w liczbie bramek zdobytych w rozgrywkach UEFA – jego dwa trafienia w pierwszym meczu ze Standardem Liège (3:1) w ramach fazy grupowej Ligi Europy 2020/21 pozwoliły mu zrównać się z dotychczasowym rekordzistą, autorem siedmiu bramek dla Lecha w europejskich pucharach Christianem Gytkjærem. W kolejnym meczu z tym belgijskim zespołem (1:2) Ishak również trafił do siatki i był to już jego ósmy gol w tych rozgrywkach[2]. Dzięki tym ośmiu trafieniom ex aequo z Harrym Kanem z Tottenhamu został najwyżej sklasyfikowanym snajperem Ligi Europy 2020/21 (wliczając kwalifikacje)[3].
Przed rozpoczęciem sezonu Ekstraklasy 2021/2022 ogłoszono, że Mikael Ishak będzie nowym kapitanem Lecha Poznań[4]. 23 maja 2022 podczas organizowanej przez Ekstraklasę Gali Ekstraklasy, piłkarz został nagrodzony statuetką w kategorii napastnik sezonu 2021/22[5]. 13 kwietnia 2024 roku Ishak został najlepszym zagranicznym strzelcem Lecha wszechczasów, odbierając tytuł Gytkjærowi po strzeleniu 66. gola w przegranym 2:1 wyjazdowym meczu z Puszczą Niepołomice[6].
