Według Herodota (Dzieje I, 16) założone przez osadników z jońskiego Kolofonu, później zdobyte przez lidyjskiego króla Alyattesa. Pierwotne miasto powstało na lądzie stałym, lecz na początku V w. p.n.e., z obawy przed Persami, mieszkańcy założyli miasto na przeciwległej wyspie, którą później (za Aleksandra Wielkiego) połączono tamą z lądem (Pauzaniasz, Wędrówki po Helladzie VII, 3,8n.).
W V stuleciu Klazomenaj należało do ateńskiego Związku Morskiego i posiadało własny skarbiec na wota w delfickim sanktuarium Apolla, czczonego jako najważniejsze z bóstw miasta. Było miejscem urodzenia filozofa Anaksagorasa.
W 387 p.n.e. na mocy tzw. pokoju Antalkidasa zostało przyłączone do Persji.