Klub powstał w 1962 roku jako Houston Colt.45s i wraz z New York Mets dołączył do National League[1]. 10 kwietnia 1962 zespół rozegrał pierwszy mecz w Major League Baseball na stadionie Colt Stadium, z którego Colt.45s korzystali do końca sezonu 1964[2]. W 1965 klub zmienił nazwę na Astros i przeniósł się na nowo wybudowany obiekt Astrodome[3][4].
W 1969 po dołączeniu do Major League czterech nowych zespołów, obie ligi podzielono na dwie dywizje (East Division i West Division); Astros przystąpili do rozgrywek o mistrzostwo dywizji zachodniej[5][6]. W sezonie 1980 Astros zakończyli sezon zasadniczy z takim samym bilansem jak Los Angeles Dodgers (92–70) i rozegrano dodatkowy mecz na Dodger Stadium o mistrzostwo dywizji pomiędzy tymi drużynami, który zespół z Houston wygrał 7–1[7][8]. W National League Championship Series Astros ulegli jednak Philadelphia Phillies w pięciu meczach (grano wówczas do trzech wygranych meczów)[9].
Astrodome.Minute Maid Park.
W 1986 w Championship Series Astros przegrali z New York Mets 2–4[10]. W 1994 w związku z dołączeniem do MLB dwóch nowych zespołów, utworzono w każdej z lig trzecią dywizję, centralną, do której dokooptowano między innymi Houston Astros[6][11]. W sezonie 1998 zespół osiągnął najlepszy bilans zwycięstw i porażek w historii klubu (102–60), jednak przegrał w Division Series z San Diego Padres 1–3[3][6][12].
W 2004 Astros po raz trzeci wystąpili w Championship Series i po raz trzeci odpadli z rywalizacji (3–4 z St. Louis Cardinals)[13]. Rok później po wyeliminowaniu Atlanta Braves w Division Series, a następnie St. Louis Cardinals w Championship Series, Astros po raz pierwszy uzyskali awans do World Series, w których przegrali z Chicago White Sox 0–4[14]. Od 2006 zespół ani razu nie awansował do postseason, a w sezonie 2012 zanotował najgorszy bilans w historii klubu 55–107[6].
W 2013 w celu wyrównania liczby drużyn w każdej z dywizji, Astros dołączyli do American League[15]. W debiucie w American League Astros pokonali Texas Rangers 8–2, wygrywając mecz otwarcia po raz pierwszy od 2006 roku i zaliczając 4000. zwycięstwo w historii klubu[16].
Od 1997 numer 42 zastrzeżony jest przez całą ligę ku pamięci Jackie Robinsona, który jako pierwszy Afroamerykanin przełamał bariery rasowe w Major League Baseball[22].
