z Marią Katarzyną Farnese: Alfons (ur. i zm. 1632), Alfons IV Isabella, Leonora, Tedald, Almeric, Leonora, Maria, Tedald; z Wiktorią Farnese: Wiktoria; z Lucrezią Barberini: Rinaldo
Na początku swoich rządów musiał zmierzyć się z zarazą, która trwała w latach 1630–1631 i zabiła 70% mieszkańców Modeny. W 1631 Franciszek poślubił Marię Katarzynę (1615–1646), córkę Ranuccio I Farnese i miał z nią 9 dzieci:
Po wybuchu wojny trzydziestoletniej, Franciszek przyłączył się do Hiszpanii i najechał księstwo Parmy. Kiedy pojechał do Hiszpanii, gdzie spodziewał się otrzymać nagrodę za poparcie, wrócił z pustymi rękoma. Uzyskał jedynie Correggio za 230 tys. florenów.
W wojnie Castro, Franciszek poparł Wenecję, Parmę i Florencję przeciwko papieżowiUrbanowi VIII, aby odzyskać Ferrarę – dawną ziemię rodziny Este. Wojna zakończyła się 31 marca1644, a Modeńczycy nie dostali nic. Franciszek, który zraził się do Hiszpanii, zawarł następnie sojusz z Francją, nie udało mu się zdobyć Cremony. Szala zwycięstwa w wojnie przechyliła się na stronę Hiszpanii, jednak Franciszek potwierdził swój sojusz z Francją poprzez małżeństwo swojego syna i następcy z Laurą Martinozzi, siostrzenicą kardynała Jules'a Mazarina.
Po udanym odparciu Hiszpanów, który najechali Mediolan, Franciszek poprowadził swoje wojska razem z Francuzami i Sabaudczykami – razem ze swoim synem podbił Alessandrię i Valenzę (1656–1657). W 1658 podbił również Mortara, ale zaraziwszy się malarią zmarł wkrótce w Santhià.
Małżeństwa
Po śmierci Marii Katarzyny w 1646, Franciszek ożenił się z jej siostrą Wiktorią Farnese (zm. 1649). Miał z nią córkę:
Rinaldo d’Este (1655–1737), kardynała, księcia Modeny.
W sumie z trzech małżeństw miał 11 dzieci, a jego dwóch synów: Alfons IV i Reginald d’Este, zostało książętami Modeny.
Mimo swoich niewątpliwych uzdolnień militarnych i dowódczych, Franciszek miał łagodny charakter i był religijny. Przyczynił się do wzbogacenia Modeny, wybudował Pałac Książęcy, wielki teatr – Teatro della Spelta, Villa delle Pentetorri oraz port na kanale Naviglio. Odbudował też cytadelę.