Byen var allerede på 600-tallet del av et hertugdømme under merovingere, og omtales i 704 under navnet Vurteburch. Fra og med 700-tallet var byen underlagt de mektige katolske fyrstebiskopene som med hard hånd kontrollerte Würzburgs sterke handelsøkonomi og politiske dominans i distriktet. Mye av byens inntekter kom fra vinproduksjon og avgifter fra elvetrafikken på Main. Würzburg var gjennom århundrene gjenstand for flere militære stridigheter, og ble blant annet besatt av svenskene under tredveårskrigen. Først i 1802 ble byen sekularisert og underlagt Bayern.
16. mars 1945 ble Würzburg utsatt for et intenst britisk luftangrep. 225 Avro Lancaster bombefly utslettet nesten 90% av sentrum og 5000 mennesker omkom i en veldig ildstorm. Ødeleggelsene var så store at det en stund var snakk om å la ruinene forbli et monument over krigens redsler, og heller la Würzburg gjenoppstå som en helt ny by lenger nord. Gjennom nitid rekonstruksjonsarbeid har man siden lyktes i å gjenskape mesteparten av Würzburgs opprinnelige arkitektur, om enn ikke så konsekvent som i en del andre bombede tyske byer.
Würzburg er i dag sete for det romersk-katolske Würzburg bispedømme, grunnlagt i 742, og et universitet, Julius-Maximilians-Universität. I 2004 feiret byen sitt 1300-årsjubileum.
Severdigheter
Det imponerende fyrstbiskopelige slottet Würzburg-residensen i barokkstil med tilhørende slottshager, har siden 1981 stått på UNESCOs liste over verdens kulturarv.
