Manley grunnla det venstreorienterte politiske partiet People's National Party som senere ble knyttet til partiene Trade Union Congress og National Workers Union i 1938. Bustamante og Manley ledet dette partiet i alle jamaicanske valg mellom 1944 og 1967. Deres innsats resulterte blant annet i den nye jamaicanske grunnloven i 1944. Han tjenestegjorde som statsminister i Jamaica fra 1959 til 1962.
Manley var en forkjemper for øyas deltakelse i føderasjonen av Karibia, men han bøyde seg for presset til å avholde en folkeavstemning i 1961 som resulterte at Jamaica til slutt trakk seg ut av denne unionen.
Som ung mann var Manley en briljant forsker[trenger referanse] og friidrettsutøver som studerte juss ved Jesus College, Oxford som Rhodes-stipendiat. Han vervet seg senere til militæret og kjempet under den første verdenskrig i Royal Field Artillery, og senere returnerte han til Jamaica for å jobbe som advokat.
Kort tid før sin død ble han utropt til en nasjonal helt av Jamaica, sammen med Alexander Bustamante. På grunn av respiratoriske sykdommer, trakk Manley seg helt fra politikken på sin fødselsdag i juli 1969, og han døde noen få måneder senere dette året, den 2. september 1969, i en alder av 76 år. Hans grav ble dekorert av den jamaicanske skulptøren Christopher Gonzalez.
Hans ene sønn, Michael Manley, fulgte i sin fars fotspor og ble den fjerde statsministeren på Jamaica siden frigjøringen fra Storbritannia i august 1962.
