Etter å ha reist over store deler av verden, og blant annet jobbet som politimann på Cuba og som en dietetiker i ett sykehus i New York, kom han tilbake til Jamaica i 1932 og ble en leder av kampen mot kolonistyret der. Han fikk offentlig oppmerksomhet for første gang som forfatter av brev til Daily Gleaner-avisen, i 1937 ble han kasserer i Jamaicas fagforbund som var blitt grunnlagt av arbeideraktivisten Allan G.S. Coombs.
Han ble fengslet for sin undergravende virksomhet mot det britiske kolonistyret på Jamaica i 1940. Han ble løslatt fra fengselet igjen i 1943 og grunnla Jamaicas arbeiderparti samme år. I 1947 og 1948 var han også borgermester i Kingston. Selv om i utgangspunktet var tilhenger, snudde han til å bli en sterk motstander av Føderasjonen av De vestindiske øyer, og han agiterte sterkt for at Jamaica skulle bli en selvstendig stat.
Jamaica ble selvstendig i 1962 og Bustamante fungerte som det selvstendige landets aller første statsminister frem til 1967. Men i 1965 trakk han seg fra aktiv deltakelse i det offentlige liv, og den reelle makten ble deretter holdt av hans nestleder, Donald Sangster.
Bustamante døde i 1977 i en alder av 93 år. Før han døde ble utnevnt til storkorsridder av Order of the British Empire. han ble derved opphøyet i ridderstanden og fikk rett til å føre tiltaleformen sir foran sitt navn. Han ble i 1969 utnevnt til medlem av den jamaicanske Nasjonalheltens orden, en ære han delte med sin fetter Norman Manley.
_(cropped).jpg)
