Byen nevnes i Domesday Book (1086) som Neuport, som er angelsaksisk for «ny markedsby». Den ble grunnlagt på nytt av normannerne, og var dermed en ny by i 1086. Det andre leddet i navnet ble lagt til da familien Pagnell (Paynel) tok over et gods i byen.
På et tidspunkt var Newport Pagnell en av de største byene i Buckinghamshire. Pagnell-familiens slott lå der Castle Street ligger i dag. Det er ingen synlige spor etter slottet. Byen hadde tidligere to sykehus, og det ble holdt seks festivaler i løpet av året. Før grunnleggelsen av Milton Keynes på 1960-tallet hadde dens posisjon i grevskapet dalt i lang tid, og med den nye byens vekst er den ikke lenger mer enn en forstad. De to byene har nå vokst så mye sammen at det er vanskelig å se hvor den ene slutter og den andre begynner.
