Han lærte teknikken for å lage kopperstikk, deretter fulgte arbeide og studier i Strasbourg, Nancy og Paris, før han kom tilbake til Basel i 1615. Året etterpå dro han til Frankfurt am Main og fikk arbeide hos forleggeren Johann Theodor de Bry. Han ble gift med datteren i huset og arvet forlagshuset noen år senere, i 1624.
Han fikk borgerskap i Frankfurt 1626 og dermed rett til å utgi egne og andres verker.
Han arbeidet for det meste i Frankfurt amMain. Allerede som ung mann laget han unike byprospekter, som det fra Basel, 1615. Sammen med Martin Zeiler (1589–1661), en tysk geograf - og senere sammen med sønnen Matthäus Merian der Jüngere (e.g. «Junior»)(1621–1687), produserte han en rekke «Topographica», i alt 21 bind som nå er kjent som Topographia Germaniae. Det omfatter en rekke byprospekter, kart over landene og et større verdenskart. Bindene gikk i mange opplag. I tillegg redigerte han ferdig og ga ut sin avdøde svigerfars prosjekter Grand Voyages og Petits Voyages.
Ikke så godt kjent som hans forleggervirksomhet er Matthäus Merian intensive befatning med religiøse spørsmål, og hans gudstro var en sterk motivator for hans virke. Det dreide seg da om Den Hellife Ånds kraft i den enkeltes liv, og ikke så meget Kirke, Bibel og sakramenter. Han skrev i 1637 med utgangspunkt i 1 Kor|: Der natürliche Mensch versteht nicht den Geist Gottes, es ist ihm eine Thorheit und große Kezerey, unnd obschon er der grösste Doctor were, unnd auf allen Schulen der Welt gelehret hette unnd alle Bücher sambt der Bibel ausswendig könnte, so hielffe und diene es doch alles zur Seligkeit nichts, wo nicht der Heilige Geist selbsten inwendigk in der Seelen lehret. I dette samme sinn gestaltet han sitt personlige våpen og sin forlagssignet, med devisen Pietas contenta lucratur og storken som våpendyr.
Han døde etter flere år med sykdom i 1650.
Hans store verk har tjent til forbilde for et tilsvarende svensk verk, Suecia antiqua et hodierna av Erik Dahlbergh. Det tyske reisemagasinet Merian har navnet etter ham.
