Van Bommel ble regnet som en av Nederlands fremste midtbanespillere, og scoret ofte på flotte langskudd. Etter å ha vært blant Eindhovens beste spillere da laget nådde semifinalen i UEFA Champions League i 2005, gikk Van Bommel til Barcelona.
Den 26. august 2006 signerte Van Bommel for Bayern München. I 2008 ble han utnevnt som ny lagkaptein etter at Oliver Kahn la opp.
I januar 2010 signerte Mark van Bommel under på en seksmånederskontrakt med den italienske klubben Milan, og etter å ha vært en vital del av klubben da laget vant sitt første seriegull siden 2004, valgte Milan å gi Van Bommel en ny ettårskontrakt.
Etter sesongen 2011/2012 bekreftet Van Bommel at hans tid i Milan var over, og at han reiste hjem til Nederland, hvor han skrev under for gamleklubben PSV Eindhoven.
Han la opp som fotballspiller 36 år gammel, etter 2012/13-sesongen. Hans siste kamp som fotballspiller kom 12. mai 2013, i en Eredivisie-kamp mot Twente som PSV tapte 1-3. I samme kamp ble han utvist etter to gule kort.