11. april 2018 (utgivelsessted: Frankrike)[2] 10. mai 2018 (utgivelsessted: Tyskland) 23. mars 2018 (utgivelsessted: USA) 3. mai 2018 (utgivelsessted: Ungarn)[4] 15. februar 2018 (utgivelsessted: Filmfestivalen i Berlin)
Tjue år i fremtiden sprer et utbrudd av influensa blant hunder seg over hele den (fiktive) byen Megasaki. Denne sykdommen kan også være smittsom for mennesker. Byens autoritæreordfører, Kenji Kobayashi, ratifiserer et offisielt dekret som forviser alle hunder til Trash Island, som umiddelbart blir godkjent til tross for kraftig motstand fra professor Watanabe - ordførerens politiske motstander, som uttaler at han er nær ved å skape en fungerende vaksine.
Den aller første hunden som blir deportert heter Spots Kobayashi, som tidligere fungerte som livvakt for den 12 år gamle foreldreløse Atari Kobayashi, ordførerens fjerne nevø. I dette universet kan hunder tilsynelatende forstå mennesker, men ikke omvendt, og ingen av de japanske dialogene som snakkes av menneskelige karakterer i filmen blir oversatt. Seks måneder senere kaprer Atari Kobayashi et fly, for å reise til Trash Island (nå med kallenavnet Isle of Dogs) for å lete etter Spots. Etter en krasj-landing blir Atari reddet av en hundeflokk som tilsynelatende blir ledet av en hund som heter Chief. Med deres hjelp oppdager Atari først et låst bur som tilsynelatende inneholder Spots skjelett, men han får vite at dette ikke var den riktige hunden. Hundene forhindrer deretter et redningsoppdrag sendt av Kobayashi for å redde Atari.
Atari bestemmer seg for å fortsette letingen etter Spots, og hundeflokken bestemmer seg for å hjelpe ham. Ett par andre hunder, Jupiter og Oracle, tror at Spots muligens blir holdt fanget av en isolert stamme av hunder som ryktes å være kannibaler. I mellomtiden utvikler Watanabe endelig et vellykket serum, og viser resultatene til Kobayashi - som bare avviser ham. Professoren blir deretter plassert i husarrest, og drept av forgiftet sushi etter ordre fra ordførerens håndlanger: major Domo.
Tracy Walker, en amerikansk utvekslingsstudent og medlem av en aktivist-gruppe som er positiv ovenfor hunder, mistenker en konspirasjon og begynner å etterforske. Kobayashi, og hans politiske parti, blir avslørt for å være de egentlige ansvarlige for Influensa-utbruddet. De forsøkte å eliminere alle hundene slik Kobayashis forfedre forsøkte å gjøre for 1 000 år siden. Men denne operasjonen ble avverget av en samurai-gutt som lignet Atari.
Men Atari oppdager at hundene ble brukt til dyreforsøk ved et hemmeliglaboratorium, som ble forlatt på øya etter en tsunami. Kobayashi har samlet alle hundene, og planlegger å utrydde alle sammen med giftgass. Tracy konfronterer Watanabes nærmeste kollega Yoko Ono, som bekrefter Tracys konspirasjonsteorier - og gir henne det aller siste hetteglasset med serum i håp om å redde de gjenværende hundene i tide.
