Hun platedebuterte i 1976 med albumet som bar hennes eget navn. Hun fikk sin første hit i 1979 med singelen America og albumet California, som slo igjennom i flere europeiske land. I italia ble hun for alvor berømt i 1984, da hun ga ut sitt sjette album, Puzzle, som nådde topp 10 i Italia, Vest-Tyskland, Østerrike og Sveits. I 1986 fikk hun en hit med Bello e impossibile, og samleplata Maschi e altri fra 1987 solgte over en million eksemplarer.
I 2004 ga hun ut samlealbumet Perle, der alle sangene var innspilt på nytt, i nye arrangementer. Albumet Grazie kom ut i februar 2006 og gikk til topps på den italienske albumlista. Også samlealbumet GiannaBest fra 2007 gikk til topps i Italia. I 2007 ga hun også ut albumet Pia come la canto io, med sanger fra en pop-opera basert på figuren Pia de' Tolomei fra Dantes epos Den guddommelige komedie.
En akustisk versjon av sangen Meravigliosa Creatura ble i 2008 brukt i en reklame for Fiat Bravo. Sangen og reklamen ble så populære at de bragte albumet Perle tilbake på topp 50, og Fiat brukte senere Gianna Nanninis sang Aria i en annen Fiat Bravo-reklame.
