Han ble kreert kardinal av Johannes XXII i desember 1316. I 1326 ble han sendt som pavelig legat til Italia, og hadde dette vervet til 1334. Han ekskommuniserteCastruccio av Lucca og biskop Guido Tarlato av Arezzo, som begge støttet visegrevene av Milano mot paven. I 1327 satte han hele Milano under interdikt. Etter at keiseren, som var ekskommunisert, hadde forlatt Roma i 1327 gikk Orsini inn i byen med Robert av Napolis hær, og folket valgte å igjen anerkjenne paven som byens hersker.
Da han startet en krig mot orsinienes gamle rival Colonna-slekten, nektet Johannes XXII å godta dette, og beordret ham tilbake til Toscana. I november 1328 ledet Orsini angrep på Corneto og Viterbo, og begge byer underkastet seg paven året etter.
Fra 1334 befant han seg i pavens Avignon, hvor han døde i 1335 eller 1339.
Referanser
^Social Networks and Archival Context, oppført som Giovanni Gaetano Orsini (cardinal), SNAC Ark-ID w62p5cb8, besøkt 9. oktober 2017[Hentet fra Wikidata]