Hans spilte orgel som 6-åring (1893), debuterte profesjonelt i Pennsylvania (1901), flyttet til New York (1906) der han fikk trykt sin første komposisjon Chevy chase (1914). Med Noble Sissle spilte han i band og skrev låter, den første It's all your fault (1916) og, etter krigsperioden, Broadway-musikalenShuffle along (1921) for bl.a. Josephine Baker, Paul Robeson og Adelaide Hall. Derpå kom en kortvarig Elise, In Bamville (omdøpt The chocolate dandies, 1924), samt en Europaturne (1925) hvorfra Sissle valgte å bli boende; de ga senere ut den Grammy-nominerte 86 years of Eubie (1968).
Blake skrev ellers jazzklassikerne Charleston rag (opprinnelig kalt Sounds of Africa i 1905, utgitt 1919), Memories of you fra musikalen Blackbirds (1932), Love will find a way og I'm just wild about Harry. Musikalen Eubie! ble fremført på Broadway (1978), og Blake mottok Presidentens frihetsmedalje (1982). Han var æresdoktor ved Rutgers University (1974), University of Maryland (1978),
Dartmouth College (1979), Morgan State University (1979), Howard University (1982). Etter hans bortgang ble han avbildet på et frimerke (1995) og fikk sitt navn tilegnet James Hubert Blake High School i hjemstaten (1998).
Blake hevdet at han ble over 100 år (selv om han ble bare 96), og hadde flere slagferdige sitat som han har blitt kjent for. Et av disse var «If I'd known I was going to live this long, I'd have taken better care of myself.»[10]
