P. J. Soles (1978–1983) (avslutningsårsak: skilsmisse) Meg Ryan (1991–2001) (avslutningsårsak: skilsmisse) Kimberly Quaid (2004–2018) (avslutningsårsak: skilsmisse)
Etter at hans skuespillerbror, Randy, ble nominert til en Oscar for beste mannlige birolle for hans rolle i filmen The Last Detail fra 1973, droppet Quaid ut av University of Houston i Texas før han tok eksamen og han flyttet til Los Angeles for å begynne på sin skuespiller-karriere. Quaid hadde i utgangspunktet problemer med å finne arbeid, men begynte å få oppmerksomhet da han dukket opp i Breaking Away (1979) og han fikk gode kritikker for sin rolle i The Right Stuff i 1983.
Quaid har dukket opp både i komiske og dramatiske roller. Quaid hadde hovedrollen i filmene Enemy Mine (1985) og Innerspace (1987). Han oppnådde mye anerkjennelse for sin skildring av Jerry Lee Lewis i Great Balls of Fire! Fra 1989. Quaids skuespiller-karriere fikk motgang på begynnelsen av 1990-tallet da han fikk sparken på grunn av kokain-avhengighet. Han fikk positive anmeldelser for hans mange opptredener i en rekke filmer, slik som da han spilte karakteren Doc Holliday i filmen Wyatt Earp (1994).
Den 18. november 2007 ga sykehuspersonalet feilaktig dosering av heparin som var 1000 ganger større enn den vanlige dosen for spedbarn, til Quaids ti dager gamle tvillinger, men de overlevde.[6][7]
I 2008 spilte han i filmen The Express, som er basert på virkelige hendelser. I 2011 spilte han pastor Shaw Moore i Footloose, nyinnspillingen av filmen fra 1984 med samme navn.
