Han er mest kjent som forfatter/redaktør av Historia General de las Cosas de Nueva España i 1578 til 1580, kjent som Florentinerkodeksen etter sitt nåværende oppholdssted i et bibliotek i Firenze.
Sahagún kom til Mexico i 1529 og kombinerte misjonsvirksomhet med innsamling av historie og mytologi fra aztekerne. Han var opptatt av at misjonsvirksomheten burde foregå på det lokale språket nahuatl for at budskapet skulle nå fram.[6]