Før han kom på tronen var Artaxerxes en satrap og hærfører av sin fars hær. Han kom til makten etter at en av hans brødre ble henrettet, en annen som begikk selvmord, den siste drept, og etter at hans far Artaxerxes II døde av alderdom i en alder av 86 år. Kort tid etter at han ble konge sikret han sitt herredømme ved å myrde alle i den kongelige familie for forhindre rivaler. Han førte to betydelige kriger mot Egypt. Den første invasjonen feilet, og ble etterfulgt av opprør over hele den vestlige delen av riket. I 343 f.Kr. beseiret han den egyptiske farao Nektanebos II og drev ham ut av Egypt, og knuste samtidig et opprør i Fønikia på vegen.
I Artaxerxes' senere år økte Filip II av Makedonia sin makt på det greske fastlandet og hvor den makedonske kongen forsøkte å overtale grekerne til å gjøre opprør mot akamenidernes Perserrike. Filip ble forsøkt motarbeidet av Artaxerxes, og med den persiske kongens støtte sto byen Perinthua imot en makedonsk beleiring. Det er bevis for en fornyet byggepolitikk ved Persepolis i hans siste år da han fikk reist et nytt palass og bygget sin en egen gravmonument, og begynte samtidig langvarige prosjekter som den såkalte uferdige porten. I henhold til en gresk kilde, Diodorus Siculus, skal Bagoas, en evnukk som var perserkongens førsteminister, ha forgiftet Artaxerxes, men leirtavle med kileskrift (som i dag er ved British Museum) antyder at kongen døde av naturlige årsaker.[2]
