Samuel Fuller was een kind van Joods-Russische emigranten. Na de dood van haar man trok Fullers moeder in 1924 met haar kinderen naar New York. Fuller werkte aanvankelijk als loopjongen voor enkele kranten, totdat hij in 1929 misdaadverslaggever voor The New York Evening Graphic werd. Na verschillende banen bij dagbladen aan de Amerikaanse westkust, trok Fuller naar Hollywood. Daar begon hij scenario's en novelles te publiceren. Tussen 1936 en 1942 werden acht films gedraaid op basis van zijn scenario's.
In 1956 richtte Fuller zijn eigen productiehuis Globe Enterprises op. Daarmee financierde hij zelf zijn zes volgende films. Vanaf 1962 legde hij zich ook toe op televisieproducties. Tijdens het midden van de jaren '60 woonde Fuller een tijdlang in Frankrijk. Hij speelde toen onder meer mee in de film Pierrot le fou (1965) van Jean-Luc Godard en leerde er zijn tweede vrouw kennen, de Duitse actrice Christa Lang. In 1967 regisseerde hij de film Shark!, waarin zonder medeweten van Fuller drastisch werd geknipt door de filmproducenten. In 1978 realiseerde hij zijn laatste grote project, het deels autobiografische oorlogsdrama The Big Red One. Later maakte hij daar ook een roman van. Zijn laatste bioscoopfilm was Street of No Return (1989), maar hij bleef nadien nog lang actief als acteur.
Hij stierf thuis in Californië op 85-jarige leeftijd.
