In 1791 begint zijn militaire carrière als majoor van een bataillon van vrijwilligers. In 1793 wordt hij benoemd tot brigadegeneraal. Hij neemt deel aan de Slag bij Hondschote en vecht samen met Napoleon tegen de royalisten (aanhangers van het Huis Bourbon) die in 1795 in opstand komen (de opstand in Parijs van 13 Vendémiaire).
Na zich verder te bewijzen tegen de rebellen in de Vendée in 1799 - 1800 en als bevelhebber van het leger in Italië in 1800 - 1801 wordt Brune in 1802 door Napoleon naar Constantinopel gestuurd als Franse ambassadeur in het Ottomaanse Rijk. Tijdens zijn twee jaar als diplomaat initieert hij diplomatische relaties tussen Frankrijk en Perzië.
In 1804 wordt Brune door Napoleon (die zichzelf net tot keizer had uitgeroepen) benoemd tot maarschalk van Frankrijk. Hij heeft het commando over troepen in de veldtocht tegen Pruisen in 1807 en bezet Zweeds Pommeren.
Daarna wordt Brune echter door Napoleon aan de zijlijn geschoven. Zijn republicanisme en een ontmoeting tussen hem en Gustaaf IV Adolf van Zweden wekt het wantrouwen van Napoleon, die Brune geen bevel meer geeft. Pas in 1815, tijdens de Honderd Dagen, wordt hij weer door Napoleon ingezet. Hij krijgt het bevel over de Franse troepen in het departement Var en verdedigt het zuiden van Frankrijk tegen de Oostenrijkers.
Nadat Napoleon wordt verslagen in de Slag bij Waterloo, wordt Brune op 2 augustus 1815 vermoord door royalisten in Avignon. Zijn lichaam wordt in de Rhône gesmeten, maar later teruggevonden en begraven in een piramidevormige tombe in Saint-Just-Sauvage.