Apylinkėse dar VI-XI a. gyveno jotvingiai. Nuo XIII-XIV a. iki 1795 m. kaimas priklausė Lietuvos Didžiajai Kunigaikštystei. XIV a. prie kelio iš Vilkaviškio į Seinus stovėjo smuklė, kurią 1409 m. apylinkėse sumedžiojęs taurą, Lietuvos didysis kunigaikštis ir Lenkijos karaliusJogaila pavadinęs „Stumbrine“. Vėliau greta įsikūręs kaimas dėl vėžių gausybės pramintas Vėžainimis. Pirmą kartą šis pavadinimas užfiksuotas 1549 m., kai karalienė Bona kaimą valdyti perdavė rusų bajorui Petrui Lysui. Netrukus kaime buvo įkurta seniūnija. Kaimui išsiplėtus, 1570 m. jis gavo miesto teises. 1571 m. įkurta Vižainio Šv. Teresės parapija. 1606 m. miestas turėjo 7 gatves: Pavištyčio, Kubilių, Vištyčio, Seinų, Simno, Virbalio, Palenkės ir bažnyčios skersgatvį. Ant kalnelio stovėjo parapijos bažnyčia. Miestelis apėmė 76 valakus žemės. 1642 m. buvo 200 ūkių, kuriuose gyveno 1200 žmonių. 1655–1660 m. miestą nusiaubė švedai, kilo gaisrai, jį teko kelis kartus atstatyti. Po Švedų tvano kilo choleros epidemija. 1659 m. karalius Jonas Kazimieras Vaza atnaujino bažnyčią, prie kurios buvo įsteigta ligoninė ir prieglauda, o 1661 m. įsteigta mokykla. 1663 m. gegužės 11 d. karalius Jonas Sobieskis, siekdamas sustiprinti Vižainio reikšmę, nors ir nesuteikdamas papildomų privilegijų miesto teises patvirtino. 1792 m. vasario 4 d. karalius Stanislovas Augustas, Abiejų Tautų Respublikos seimui pripažinus miesto teises, Vižainiui suteikė herbą – nekarūnuotą baltą erelį raudoname lauke, apjuostą auksine juosta. Privilegija leido turėti rotušę, tik jai pastatyti nebuvo lėšų.
