Kitais metais jis pradėjo romaną su 35 metų našle Diana de Puatjė, kuri tapo jo patikimiausia drauge ir kitus dvidešimt penkerius metus turėjo didelę įtaką politikos užkulisiuose, net pasirašinėdavo karališkuosius dokumentus. Labai pasitikinti savimi, subrendusi ir protinga, ji nustūmė Kotryną Mediči į šoną.
1536 m. Henrikas tapo sosto įpėdiniu, kai vyresnis jos brolis Pranciškus mirė po teniso žaidimo. 1547 m. kovo 31 d. jis perėmė sostą iš tėvo, o liepos 25 d. buvo karūnuotas Reimse.
Valdymas
Henriko II valdymo metais vyko karai su Austrija ir už savo tikėjimą buvo žiauriai persekiojami Prancūzijos protestantaihugenotai. Įtariami esant hugenotais prancūzai galėjo būti įkalinti visam gyvenimui ar nužudyti. Šatobriano (Chateaubriand) ediktas (1551 m. birželio 27 d.) kreipėsi į civilinius ir bažnytinius teismus ir reikalavo aptikti ir nubausti visus eretikus. Protestantams buvo paskelbti įvairūs suvaržymai, tarp jų vieno trečdalio turto atidavimas jų skundikams ir konfiskavimas. Ediktas taip pat reguliavo spaudą, uždrausdamas parduoti, importuoti ar spausdinti necenzūruotas knygas.
Italijos karai (1551–1559 m.), kartais vadinami Habsburgų ir Valua karais, prasidėjo kai Henrikas II paskelbė karą Karoliui V. Henrikas II tikėjosi atgauti Italiją ir užtikrinti, kad Prancūzija, o ne Habsburgai dominuos Europoje. Iš pradžių įsiveržimas į Lotaringiją buvo sėkmingas, buvo užimti trys vyskupo miestai (Metzas, Toulas ir Verdunas), bet į Toskaną1553 m. įsiveržusi Prancūzijos armija buvo nugalėta Marčiano mūšyje.
Kai 1556 m. Karolis V atsisakė sosto ir padalino Habsburgų imperiją tarp Filipo II Ispanijoje ir imperatoriaus Ferdinando I, karo arena persikėlė į Flandriją, kur Filipas ir Emanuelis Filibertas iš Savojos bendromis jėgomis nugalėjo prancūzus Sant Kventino mūšyje. Kai tais pačiais metais Anglija prisidėjo prie karo, Prancūzija 1558 m. užėmė Kalė, armija nusiaubė Ispanijos Nyderlandus. Tačiau Henrikas II buvo priverstas pasirašyti Kato-Kambrezis taikos sutartį (1559 m.) ir atsisakyti pretenzijų į Italiją.
Taikos sutartis buvo pasirašyta tarp Henriko ir Elžbietos Ibalandžio 2 d. ir tarp Henriko ir Filipo II balandžio 3 d. Kato-Kambrezis vietovėje apie 20 km į pietryčius nuo Kambrų. Pagal sutartį Prancūzija grąžino Savoją ir Pjemontą Savojos kunigaikštystei, bet pasiliko Salūzo, Kalė, Metzo, Toulo ir Verduno miestus. Ispanija atgavo Franš Kontė. Savojos kunigaikštis Emanuelis Filibertas vedė Margaritą Prancūzę, Henriko II seserį, o Filipas II vedė Henriko II dukrą Elžbietą Valua.
Henrikas II savo rūmuose užaugino Mariją Stiuart, tikėdamasis ja pasinaudoti. 1558 m. balandžio 24 d. keturiolikos metų Henriko II sūnus Pranciškus vedė Mariją Stiuart. Henrikas II tikėjosi, kad ši sąjunga leis sūnui reikalauti ne tik Škotijos, bet ir Anglijos sosto. Henrikas privertė Mariją pasirašyti slaptus dokumentus, nelegalius pagal Škotijos teisę, kuriuose Škotijos sostas atiduodamas Valua dinastijai, net jei Marija nepagimdo įpėdinio. Pretenzijos į Anglijos sostą tapo stiprios po Marijos I iš Anglijos mirties 1558 m. Henrikas II ir jo katalikai patarėjai laikė Elžbietą I neteisėta karaliene.
Mirtis
Henrikas II buvo aistringas medžiotojas ir dalyvaudavo riterių dvikovose. 1559 m. birželio 30 d. Place des Vosges aikštėje Paryžiuje, per varžybas, skirtas Kato-Kambrezis taikos sutarčiai su mirtinais priešais Habsburgais ir dukros Elžbietos Valua santuokai su Ispanijos karaliumi Filipo II atšvęsti, Henriką II mirtinai sužeidė Gabrielio Montgomerio, Škotijos karališkosios sargybos kapitono ietis. Jos antgalio skeveldra, prasiskverbusi pro šalmą, pataikė tiesiai į kairiąją akį, pažeidė smegenis ir išlindo pro kairiąją ausį. Henrikas II nepaprastai kentėjo ir, nepaisant karališkojo chirurgo Ambroise Paré pastangų, liepos 10 d. mirė. Palaidotas Sen Deni bazilikoje. Prieš mirtį Kotryna Mediči uždraudė jo meilužei Dianai Puatjė artintis prie Henriko II, nors jis nuolat jos prašė ateiti. Po karaliaus mirties karalienė ištrėmė Dianą ir ši mirė tremtyje.
Prancūzijos karaliaus sostą po tėvo mirties paveldėjo Pranciškus II, kuris mirė kitais metais, o sostą paveldėjo kiti du broliai. Motina valdė kaip regentė. Keturiasdešimt metų po Henriko II mirties Prancūziją siaubė religiniai karai tarp katalikų ir protestantų.