2011년1월 31일네마냐 마티치가 겨울 이적 시장 마지막에 벤피카에 합류하였으며, 이와 함께 21,300,000파운드(한화 38,205,384,000원, 2011년 2월 6일 환율기준)에 다비드 루이스의 첼시로의 이적을 완료하였다.3시즌 동안 그는 첼시의 주축선수가 되었다.
첼시는 벤피카에서 같이 뛰었던 하미레스를 영입해 다비드 루이스와 같이 뛰게하였다.
2013년 무리뉴 감독이 다시 첼시 지휘봉을 잡았다. 무리뉴는 게리 케이힐을 선호하자 후보선수로 전락한다. 2014년 1월 이적시장에서 FC바르셀로나, 바이에른 뮌헨 이적설이 있었지만 이적하지 않았다. 2014년 6월 14일에 파리 생제르망과 4000만 파운드(약 691억원) 이상의 이적료와 5년 계약을 맺고 이적하였다. 등번호는 32번을 부여받았다.
2016년 9월 1일(한국시각)에 수비수를 애타게 찾던 첼시는 게리 케이힐, 존 테리의 노쇠화, 커트 조우마가 부상에 시달리고 있고, 나폴리의 칼리두 쿨리발리, AC 밀란의 알레시오 로마뇰리 영입이 모두 수포로 돌아가자 여름 이적시장 마감 직전에 다비드 루이스를 2년 만에 다시 영입하였다.
2014년 FIFA 월드컵에서는 2골을 넣으며 활약했지만, 본연의 임무인 수비를 망각해가면서까지 득점에 집착했으며, 특히 8강전에서 네이마르가 척추 부상을 입어 그 이후 경기에 출전할 수 없게 되자 네이마르를 대신하기 위해 더욱 골에 집착하는 모습을 보였다. 결국 이러한 다비드 루이스의 행동 때문에 브라질은 준결승전과 3·4위전 두 경기 합쳐서 10점에 달하는 실점을 당했다. 즉, 준결승전에서 독일에게 7점, 3·4위전에서 네덜란드에게 3점을 각각 실점하고 만 것이다. 이 때문에 결국 공격수 프레드와 함께 2014년 FIFA 월드컵의 최악의 선수로 선정되는 수모를 당했다.