ALDH2 PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 4KWG , 1CW3 , 1NZW , 1NZX , 1NZZ , 1O00 , 1O01 , 1O02 , 1O04 , 1O05 , 1ZUM , 2ONM , 2ONN , 2ONO , 2ONP , 2VLE , 3INJ , 3INL , 3N80 , 3N81 , 3N82 , 3N83 , 3SZ9 , 4FQF , 4FR8 , 4KWF
識別子 記号 ALDH2 外部ID OMIM: 100650 MGI: 99600 HomoloGene: 55480 GeneCards: ALDH2 オルソログ 種 ヒト マウス Entrez Ensembl UniProt RefSeq RefSeq 場所 Chr 12: 111.77 – 111.82 Mb Chr 12: 121.7 – 121.73 Mb PubMed 検索[ 3] [ 4] ウィキデータ
アルデヒドデヒドロゲナーゼ2 (2型アルデヒド脱水素酵素 、アルデヒド脱水素酵素2 、英語 : aldehyde dehydrogenase 2 ; ALDH2 )はヒト12番染色体 （英語版 ） 遺伝子 、またその遺伝子にコードされているタンパク質 である[ 5] [ 6] [ 7] ヒト において19遺伝子存在するアルデヒドデヒドロゲナーゼ 遺伝子の1つであり、コードしているALDH2タンパク質はヒトの肝臓 を中心に様々な組織、細胞においてエタノール の代謝産物であるアセトアルデヒド を含む反応性アルデヒド の酸化および無毒化に重要な働きをしている酵素である[ 8]
ALDH2 遺伝子の主な遺伝子多型 として正常型のALDH2*1 と不活性型のALDH2*2 が知られている。モンゴロイド 以外の人種 のほとんどは正常型アリル のみを持つが、モンゴロイドの約50%は変異型アリルを持っていることが知られており、不活性型ALDH2*2 がいわゆる「お酒に弱い体質」の原因の1つとされている[ 9] ALDH2 遺伝子多型は衛生学 を含めた医学分野全体において重要な多型であると考えられている[ 10]
ALDH2 はヒト染色体12q24.2上に位置し、13のエクソン からなる約44,000塩基対 の遺伝子である[ 11] cDNA は1985年にアイソザイム であるALDH1とともにヒトの肝臓からクローニングされた[ 11] [ 7] ミトコンドリア に局在するタンパク質であり、発見当初はミトコンドリアに局在するALDHはALDH2のみと考えられていたことから「ミトコンドリアALDH (mitochondrial ALDH)」と呼ばれていたが、以降の研究でALDH2以外にもミトコンドリアに局在するALDHが複数見つかっている[ 10] 肝臓 、腎臓 、肺 、心臓 などの組織で比較的多く発現するほか、脳 、骨格筋 、膵臓 、脾臓 、胸腺 、前立腺 、精巣 、卵巣 、胃 、小腸 、大腸 、皮膚 、赤血球 、白血球 などでも発現している[ 10] 消化管 における発現は他の組織に比べ少なく、食道 では極めて少ない[ 10]
未成熟なALDH2タンパク質は517アミノ酸 で構成され、N末端の17残基のミトコンドリア移行シグナル によってミトコンドリアに輸送され、ミトコンドリア内でシグナルペプチドが除かれることで500アミノ酸残基で構成される成熟ALDH2へ変換される[ 10] 補酵素 であるNAD+ の結合ポケット領域、触媒作用の中心鎖域（Cys302 ）、多量体形成を担うタンパク質結合領域の3つの機能部位を有し、活性中心を挟み込むように結合した二量体がペアとなったホモ四量体タンパク質となる[ 11] [ 10] 264 、Glu487 およびパートナー単量体のArg475 の水素結合による[ 10]
ALDH2はヒトには19種類存在するALDHスーパーファミリーの1つであり、補酵素としてNAD+ を用いる脱水素酵素として知られている[ 10] [ 10] + を必要とし、アルデヒドをそれぞれのカルボン酸 に分解する[ 10] + を必要とせず、エステル を酸とアルコールに分解する[ 10] システイン のチオール基 から電子 が供給され、それによってジスルフィド結合 が形成されるため、ALDH2活性が失われる[ 10]
肝臓においてエタノールの代謝産物である猛毒のアセトアルデヒドを酢酸 へ代謝する反応を触媒するアセトアルデヒド脱水素酵素 として機能することがよく知られている[ 12] ミカエリス・メンテン定数 は他のALDHに比べ非常に低く、飲酒時に生じるアセトアルデヒド濃度相当の1マイクロモーラー 以下であり、飲酒由来のアセトアルデヒドの解毒責任酵素と考えられている[ 10]
ヒトにおけるアルコール代謝経路
アセトアルデヒド以外のホルムアルデヒド などのアルデヒド類も基質となりうることが報告されており、脂質の過酸化により生じるアルデヒドである4-ヒドロキシノネナール （英語版 ） マロンジアルデヒド も基質と考えられている。それ以外にもグリオキサール やメチルグリオキサール などの生体内物質であるアルデヒドも基質となりうる[ 10] ドーパミン の代謝産物である3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド （DOPAL）や3,4-ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（DOPEGAL）、セロトニン の代謝産物である5-ヒドロキシインドール-3-アセトアルデヒドもALDH2の基質であると報告されている[ 10]
4-ニトロフェニルアセテートを4-ニトロフェノール と酢酸へ加水分解する反応を触媒することが報告されている[ 10]
狭心症 などの治療において冠動脈 拡張剤として用いられるニトログリセリン を還元することで、亜硝酸 （NO2 - ）を発生させる反応を触媒し、これによって生じた一酸化窒素 （NO）が動脈拡張作用を発揮することが知られている[ 10] トリパノソーマ症 の治療に用いられる5-ニトロフランがALDH2により還元されることで副作用を引き起こすことが報告されている[ 13] [ 10]
ジスルフィラム は古典的なALDH阻害剤であり、ALDH2を阻害することで飲酒によるアセトアルデヒドの蓄積を促進し、悪酔いを誘導することでアルコール依存症の治療に用いられている[ 10] シアナミド や、葛 の抽出物であるダイジン もALDH2阻害剤としてよく知られている[ 10]
rs671変異の各地域における割合 インターネット上のデータベースでALDH2の多型を検索するデモ動画 ALDH2 遺伝子の一塩基多型はこれまでに多数報告されているが、このうちヒト集団において一定頻度報告されており、かつ顕著な表現系の変化が見られるものは「rs671」と呼ばれる多型である[ 10] グアニン がアデニン に置換されたものを指しており、これによって成熟ALDH2タンパク質の487番目のアミノ酸がグルタミン酸 （Glu）からリジン （Lys）に置き換わっている。一般的に、この変異型アリルはALDH2*2 ALDH2*1 [ 10]
上記の通り、Glu487 は同じタンパク質内のArg264 、およびパートナー単量体のArg475 と水素結合する。ALDH2*2 型アリルに由来する変異型ALDH2*2タンパク質では、このグルタミン酸がリジンに置き換わることによって、二量体の形成および単量体の立体構造の形成が阻害される[ 10] + 結合部位が失われ、活性中心のシステインの求核性を障害することで酵素活性が失われる[ 10] + が必要な脱水素反応だけでなく、それ以外の酵素活性も低下する[ 10] [ 10] ALDH2*2 はALDH2*1 に対して優性 であり、この2つのアリルをヘテロで保有している場合（ALDH2*1/*2 ）のALDH2活性は20%以下であり、ALDH2*2 をホモで保有する場合（ALDH2*2 /*2 ）は0%に近い[ 10] ALDH2*2 を保有していない場合は肝臓内で速やかにアセトアルデヒドが酢酸に分解されるが、ALDH2*2 保有者の場合は肝臓中にアセトアルデヒドが蓄積する[ 12] [ 12] ALDH2*2 保有者はアルコール飲料を摂取後、特徴的な顔面の紅潮、吐き気 、目まい や動悸 などのフラッシング反応 を呈す[ 12]
フラッシング反応 ALDH2*2 は2.5万から3万年ほど前の中国南東部に由来すると考えられており[ 9] モンゴロイド 以外の人種では極めて稀にしか見られないが、モンゴロイドでは保有率が高く、中国 、日本、朝鮮 、モンゴル 、インドシナ半島 で多い[ 10]
日本においては、縄文人 はほとんどALDH2*1 型アリルのみを持っており、朝鮮半島 より渡来した弥生人 によりALDH2*2 型アリルが導入されたと考えられている[ 9] ALDH2*1 型アリルの頻度が高い県は秋田県 、最も低い県は三重県 であった[ 15]
ALDH2遺伝子座においてどの多型を保有しているはアルコールパッチテスト により判定することができる[ 9] ガーゼ を皮膚 に貼り、7分後に剥がしたときに直ちに赤くなる場合はALDH2*2 /*2 、10分後に赤くなる場合はALDH2*1 /*2 、変化が見られない場合はALDH2*1 /*1 である[ 9] アルコールデヒドロゲナーゼ をコードするADH1 遺伝子の多型によってテスト結果とALDH2 遺伝子多型が相関しない場合があることも報告されている[ 10]
日本人のALDH2遺伝子多型の割合(%)[ 15]
遺伝子型
割合
ALDH2*1/*1
53%
ALDH2*1/*2
43%
ALDH2*2/*2
4%
ALDH2*1保有率が高い都道府県[ 15]
順位
都道府県
ALDH2*1の遺伝子頻度
ALDH2*1/*1 (%)
ALDH2*1/*2 (%)
ALDH2*2/*2 (%)
1
秋田県
0.876
76
23
1
2
岩手県
0.845
73
23
4
3
鹿児島県
0.845
76
20
4
4
福岡県
0.843
70
29
1
5
栃木県
0.820
70
24
6
6
埼玉県
0.813
68
27
5
7
北海道
0.805
66
29
5
7
沖縄県
0.805
66
29
5
9
熊本県
0.802
66
28
6
10
高知県
0.800
63
34
3
ALDH2*1保有率が低い都道府県[ 15]
順位
都道府県
ALDH2*1の遺伝子頻度
ALDH2*1/*1 (%)
ALDH2*1/*2 (%)
ALDH2*2/*2 (%)
1
三重県
0.630
36
54
10
2
愛知県
0.643
41
47
12
3
石川県
0.673
45
44
11
4
岐阜県
0.690
48
42
10
5
和歌山県
0.705
52
37
11
6
大分県
0.715
51
41
8
7
広島県
0.727
49
48
3
8
大阪府
0.728
54
37
9
9
奈良県
0.730
57
32
11
10
岡山県
0.737
52
44
4
ALDH2*2 保有者の飲酒量は上述の身体症状によって少ないことがよく知られている一方、ALDH2*1 /*2 保有者であっても飲酒習慣があるのは珍しくなく、平均飲酒量は野生型アリルのみを保有する場合の7割程度とも報告されている[ 10] アルコール依存症 はALDH2*2 保有では少なくなるが[ 12] ALDH2*1 /*2 保有者であり、野生型の依存症者と同等の飲酒習慣を持つと報告されている[ 10] アルコールデヒドロゲナーゼ をコードするADH1 遺伝子においてエタノール代謝が遅い酵素をコードする多型であるADH1B*1 を保有している場合は、アセトアルデヒドが発生するエタノールの脱水反応が緩やかに進行することによって、ALDH2の活性が低くても不快な症状が比較的少ないことが推測されている[ 10] [ 10] [ 16]
疾病の種類によってALDH2 遺伝子多型との関係は様々である[ 10] ALDH2*2 保有者に少ない一方、飲酒の習慣がある場合の悪性腫瘍 はALDH2*2 保有者に多い[ 10] 骨粗鬆症 や心血管疾患 、神経疾患などとの関連も示唆されている[ 10]
消化管、肝臓、肺などの悪性腫瘍は飲酒が危険因子とされており、影響の大きさは様々だがALDH2*2 保有によってこのリスクが増加する傾向にあることが知られている[ 10] ALDH2 発現量は少ないことから、唾液中のALDH2量が影響しているとする説や飲酒時の局所的な発現誘導によって差が生じるとする説が提唱されている[ 10]
また、たばこ の煙にもアセトアルデヒドが含まれていることから、たばこ煙暴露者においてもALDH2*2 保有が悪性腫瘍のリスクを高める危険因子となると考えられている[ 10]
血糖値 、血清中性脂肪値、ボディマス指数 などがALDH2*2 保有者で比較的低値であることを示す疫学報告があり、ALDH2*2 を強制発現させたマウスでは野生型マウスと比べて内臓脂肪 が少ないことが示されている[ 10] 脂質代謝 などのエネルギー代謝において有利となりうると考えられている[ 10]
^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000111275 - Ensembl , May 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029455 - Ensembl , May 2017
^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “2型アルデヒド脱水素酵素 ”. e-ヘルスネット . 厚生労働省. 2020年6月20日 閲覧。 ^ Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). "Molecular abnormality and cDNA cloning of human aldehyde dehydrogenases". Alcohol . 2 (1): 103–106. doi :10.1016/0741-8329(85)90024-2 . PMID 4015823 。 ^ a b Yoshida, A.; Kurachi, K.; Fujiyoshi, T.; Tani, K.; Hsu, L. C. (1985-06-01). “Cloning of cDNAs for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2” (英語). Proceedings of the National Academy of Sciences 82 (11): 3771-3775. doi :10.1073/pnas.82.11.3771 . ISSN 0027-8424 . PMC 397869 . PMID 2987944 . https://www.pnas.org/content/82/11/3771 .
^ Zhang, Yingmei; Ren, Jun (2011-10). “ALDH2 in Alcoholic Heart Diseases: Molecular Mechanism and Clinical Implications” . Pharmacology & therapeutics 132 (1): 86-95. doi :10.1016/j.pharmthera.2011.05.008 . ISSN 0163-7258 . PMC 3144032 . PMID 21664374 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3144032/ . ^ a b c d e 林田真梨子、木下健司「飲酒と健康 －アルコール体質検査と飲酒の功罪－ 」『日本醸造協会誌』第109巻第1号、2014年、2-10頁、doi :10.6013/jbrewsocjapan.109.2 、ISSN 0914-7314 。
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao 明子, 松本「アルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）の構造・機能の基礎とALDH2遺伝子多型の重要性 」『日本衛生学雑誌』第71巻第1号、日本衛生学会、2016年、55-68頁、doi :10.1265/jjh.71.55 、2019年8月3日 閲覧
^ a b c 大澤郁朗; 村上弥生 (2012年4月9日). “ALDH2; ALDEHYDE DEHYDROGENASE 2 FAMILY ”. 老化ゲノム300 . 東京都健康長寿医療センター. 2019年8月3日 閲覧。
^ a b c d e Chen, Che-Hong; Ferreira, Julio Cesar Batista; Gross, Eric R.; Mochly-Rosen, Daria (2014-1). “Targeting Aldehyde Dehydrogenase 2: New Therapeutic Opportunities” . Physiological Reviews 94 (1): 1-34. doi :10.1152/physrev.00017.2013 . ISSN 0031-9333 . PMC 3929114 . PMID 24382882 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3929114/ .
^ Zhou, Linna; Ishizaki, Hironori; Spitzer, Michaela; Taylor, Kerrie L.; Temperley, Nicholas D.; Johnson, Stephen L.; Brear, Paul; Gautier, Philippe et al. (2012-07-27). “ALDH2 Mediates 5-Nitrofuran Activity in Multiple Species” . Chemistry & Biology 19 (7): 883-892. doi :10.1016/j.chembiol.2012.05.017 . ISSN 1074-5521 . PMC 3684953 . PMID 22840776 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684953/ . ^ a b “rs671 (SNP) - Population genetics - Homo sapiens - Ensembl genome browser 97 ”. asia.ensembl.org . the Ensembl Project. 2019年8月26日 閲覧。
^ a b c d 貴子, 中村「お酒やコーヒーなど日常的飲み物と日本人の遺伝子 （第10回筑波大学技術職員 技術発表会報告集） 」『筑波大学技術報告』第31号、2011年3月、33-38頁。
^ Higuchi S, Matsushita S, Imazeki H, Kinoshita T, Takagi S, Kono H (March 1994). "Aldehyde dehydrogenase genotypes in Japanese alcoholics". Lancet . 343 (8899): 741–742. doi :10.1016/S0140-6736(94)91629-2 . PMID 7907720 。
指標 成果 プロジェクト 学者
カテゴリ
