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Stiripentolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C14H18O3
Numero CAS	49763-96-4
Numero EINECS	256-480-9
Codice ATC	N03AX17
PubChem	5311454
DrugBank	DBDB09118
SMILES	O1c2ccc(cc2OC1)/ C=C/C(O)C(C)(C)C
Dati farmacologici
Modalità di; somministrazione	orale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
	attenzione
Frasi H	302
Consigli P	---
	Modifica dati su Wikidata · Manuale

Lo stiripentolo è una farmaco anticonvulsivante utilizzato per il trattamento dell'epilessia e per le crisi associate alla sindrome di Dravet.^[2]^[3]^[4] Il farmaco appartiene alla famiglia degli alcoli allilici aromatici ed ha per questo caratteristica di essere strutturalmente unico rispetto ad altri farmaci antiepilettici.^[5]^[6]

Lo sviluppo clinico e la commercializzazione dello stiripentolo furono inizialmente ritardati a causa dei potenti effetti inibitori del farmaco nei confronti degli enzimi epatici del citocromo P450.^[6] Tuttavia, la sua efficacia clinica come terapia aggiuntiva per l'epilessia deriva dalla sua azione inibitoria verso gli enzimi, poiché lo stiripentolo riduce la degradazione dei farmaci antiepilettici sensibili al citocromo P450, aumentandone così l'efficacia terapeutica. Lo stiripentolo potrebbe anche esibire proprietà anticonvulsivanti dirette, anche se il meccanismo d'azione esatto non è completamente compreso.^[7]

Il farmaco è approvato negli Stati Uniti,^[3] in Canada^[4] e in Europa^[2] ed è commercializzato con il nome Diacomit.^[8]

Farmacologia

Indicazione d'uso

Negli Stati Uniti, lo stiripentolo è indicato per il trattamento delle crisi associate alla sindrome di Dravet nei pazienti che assumono clobazam e che hanno un'età di almeno 6 mesi e un peso di 7 kg o più. Non ci sono dati clinici a supporto dell'uso dello stiripentolo come monoterapia nella sindrome di Dravet.^[3]

In Europa e in Canada, lo stiripentolo è indicato come terapia aggiuntiva con clobazam e valproato per le crisi tonicocloniche generalizzate refrattarie nei pazienti con sindrome di Dravet in età infantile le cui crisi non sono adeguatamente controllate solo con clobazam e valproato.^[4]^[2]

Farmacodinamica

Lo stiripentolo è un agente antiepilettico che agisce per ridurre la frequenza delle crisi epilettiche. Dimostra proprietà anticonvulsivanti quando somministrato da solo e può potenziare l'inibizione GABAergica tramite diversi meccanismi proposti.^[9] Offre un vantaggio terapeutico migliorando l'efficacia di altri farmaci antiepilettici mediante l'inibizione delle enzimi citocromo P450 che normalmente metabolizzano tali farmaci.^[3] L'attività anticonvulsivante è strettamente dipendente dall'età, con una maggiore efficacia nei pazienti più giovani.^[9]

Meccanismo d'azione

Il meccanismo con cui il famaco esercita il suo effetto anticonvulsivante negli esseri umani non è stato completamente chiarito.^[10] Possibili meccanismi d'azione includono effetti diretti mediati attraverso il recettore GABA_A dell'acido gamma-aminobutirrico e effetti indiretti che coinvolgono l'inibizione dell'attività del citocromo P450 con un conseguente aumento dei livelli ematici di clobazam e del suo metabolita attivo.^[3]

Lo stiripentolo è un modulatore allosterico positivo dei recettori GABA_A dell'encefalo che aumenta la durata dell'apertura del canale legandosi a un sito diverso dal sito di legame delle benzodiazepine.^[7] Si lega ai recettori GABA_A contenenti una qualsiasi delle subunità α, β, γ o δ, ma mostra la massima potenza quando è legato ai recettori contenenti le subunità α3 o δ.^[9] Lo stiripentolo si lega anche ai canali del cloruro dipendenti dai recettori GABA_A tramite un meccanismo simile a quello dei barbiturici.^[11] Potenzia la trasmissione del GABA aumentandone il rilascio,^[7]^[5] riducendone l'assorbimento sinaptosomale e inibendo la rottura del GABA mediata dalla GABA transaminasi.^[2]

Lo stiripentolo è un inibitore del lattato deidrogenasi, coinvolto nel metabolismo energetico dei neuroni e nella regolazione dell'eccitazione neuronale. Il farmaco si lega al sito separato dai siti di legame del lattato e del piruvato dell'enzima, inibendo così sia la conversione del piruvato in lattato che la conversione del lattato in piruvato.^[12] Inibendo il lattato deidrogenasi, lo stiripentolo potrebbe indurre iperpolarizzazione, riducendo così l'eccitabilità neuronale.^[13] Gli inibitori del lattato deidrogenasi, tra cui lo stiripentolo, imitano una dieta chetogenica, in cui la fonte di energia nel cervello passa principalmente dai glucidi ai corpi chetonici. I corpi chetonici regolano direttamente l'eccitazione neuronale e le crisi tramite i canali del potassio sensibili all'ATP e i trasportatori del glutammato vescicolare.^[12] Lo stiripentolo è anche suggerito di avere proprietà neuroprotettive, che potrebbero ridurre i danni causati dalla deprivazione di ossigeno-glucosio e dall'eccesso di glutammato.^[13]

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, lo stiripentolo viene rapidamente e prontamente assorbito,^[5] con un T_max mediano di due o tre ore.^[3] L'esposizione sistemica aumenta in modo proporzionale alla dose.^[2] Lo stiripentolo ha una bassa biodisponibilità a causa dell'insolubilità in acqua e del metabolismo esteso.^[5]

Volume di distribuzione

Il volume medio di distribuzione è di 1,03 L/kg ma non mostra una relazione dose-dipendente. Dopo la somministrazione, lo stiripentolo penetra nel cervello e si accumula nel cervelletto e nel midollo allungato.^[5]

Legame proteico

Il legame dello stiripentolo alle proteine plasmatiche è del 99%.^[3]

Metabolismo

Lo stiripentolo è ampiamente metabolizzato e attraverso numerosi studi farmacocinetici, sono stati rilevati circa 13 diversi metaboliti nell'urina. I principali processi metabolici sono la scissione ossidativa del sistema ad anello metilenediossido e la glucuronidazione, anche se l'identificazione precisa degli enzimi coinvolti non è ancora stata raggiunta.^[4]^[2] Altre vie metaboliche includono l'O-metilazione dei metaboliti catecolici, l'idrossilazione del gruppo t-butile e la conversione della catena laterale dell'alcol allilico nella struttura isomerica 3-pentanone.^[5]

Studi in vitro hanno suggerito che il metabolismo di fase I dello stiripentolo è catalizzato da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possibilmente da altri enzimi.^[4]

Via di eliminazione

Lo stiripentolo è eliminato principalmente tramite metabolismo.^[5] I suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso via renale. I metaboliti urinari dello stiripentolo rappresentano complessivamente la maggior parte, con una quota del 73% di una dose orale acuta, mentre un ulteriore 13-24% è stato individuato nelle feci come farmaco inalterato.^[2]

Emivita

L'emivita di eliminazione varia approssimativamente da 4,5 a 13 ore, in modo dose-dipendente.^[3]

Clearance

La clearance plasmatica diminuisce marcatamente a dosi elevate; diminuisce da circa 40 L/kg/giorno alla dose di 600 mg/giorno a circa 8 L/kg/giorno alla dose di 2.400 mg. La clearance diminuisce dopo una somministrazione ripetuta, probabilmente a causa dell'inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 responsabili del suo metabolismo.^[2]

Tossicità

La dose letale DL50 del farmaco somministrato per via orale nei ratti è >3 g/kg.^[14]

I dati clinici sulla sovradosaggio di stiripentolo negli esseri umani sono limitati. Nei topi, dosi elevate di stiripentolo di circa 600-1800 mg/kg, hanno causato una diminuzione dell'attività motoria e depressione respiratoria. Il sovradosaggio dovrebbe essere gestito con trattamento di supporto e sintomatico.^[3]

Note

^ Sigma Aldrich; rev. del 26.03.2013
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h EMA Approved Drug Products: DIACOMIT (stiripentol) Oral Capsules (PDF), su ema.europa.eu.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ FDA Approved Drug Products: DIACOMIT (stiripentol) suspension or capsules, for oral use (PDF), su accessdata.fda.gov. URL consultato il 7 agosto 2023 (archiviato dall'url originale il 28 settembre 2022).
^ ^a ^b ^c ^d ^e Health Canada Approved Drug Products: DIACOMIT (stiripentol) Oral Capsules or Powder for suspension (PDF), su pdf.hres.ca.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Michał K. Trojnar, Katarzyna Wojtal e Marcin P. Trojnar, Stiripentol. A novel antiepileptic drug, in Pharmacological reports: PR, vol. 57, n. 2, 2005, pp. 154–160. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ ^a ^b Catherine Chiron, Stiripentol, in Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, vol. 4, n. 1, 2007-01, pp. 123–125, DOI:10.1016/j.nurt.2006.10.001. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ ^a ^b ^c Pascale P. Quilichini, Catherine Chiron e Yehezkel Ben-Ari, Stiripentol, a putative antiepileptic drug, enhances the duration of opening of GABA-A receptor channels, in Epilepsia, vol. 47, n. 4, 2006-04, pp. 704–716, DOI:10.1111/j.1528-1167.2006.00497.x. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ DIACOMIT 250mg capsule rigide - Mediately Farmaci, su Mediately. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ ^a ^b ^c Denise K. Grosenbaugh e David D. Mott, Stiripentol in refractory status epilepticus, in Epilepsia, 54 Suppl 6, 2013-09, pp. 103–105, DOI:10.1111/epi.12291. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ Stiripentol, su go.drugbank.com. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ (EN) James E. Frampton, Stiripentol: A Review in Dravet Syndrome, in Drugs, vol. 79, n. 16, 2019-11, pp. 1785–1796, DOI:10.1007/s40265-019-01204-y. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ ^a ^b Nagisa Sada, Suni Lee e Takashi Katsu, Epilepsy treatment. Targeting LDH enzymes with a stiripentol analog to treat epilepsy, in Science (New York, N.Y.), vol. 347, n. 6228, 20 marzo 2015, pp. 1362–1367, DOI:10.1126/science.aaa1299. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ ^a ^b James E. Frampton, Stiripentol: A Review in Dravet Syndrome, in Drugs, vol. 79, n. 16, 2019-11, pp. 1785–1796, DOI:10.1007/s40265-019-01204-y. URL consultato il 7 agosto 2023.
^ Cayman Chemical: Stiripentol Manual Safety Data Sheet (PDF) ^{[collegamento interrotto]}, su chemblink.com.