La piperidina, nome sistematico azacicloesano, è un composto organico di formula (CH2)5NH. È un'ammina eterociclica secondaria il cui scheletro è un anello a sei termini con cinque unità ponte metilene (-CH2-) e un atomo di azoto. È un liquido incolore, fumante, con un odore descritto come ammoniacale, pepato;[2] il nome deriva dal genere Piper, che è la parola latina per pepe.[3] La piperidina è molto usata come sintone e reagente chimico per la sintesi di vari composti organici, anche farmaceutici.
Produzione
La piperidina si produce industrialmente per idrogenazione della piridina, di solito con un catalizzatore di solfuro di molibdeno:[4]
La piperidina si può ottenere anche con l'idrogenazione della piridina condotta con sodio in etanolo.[5]
Presenza in natura della piperidina e di suoi derivati
La piperidina è stata ricavata dal pepe[6], dalla Psilocaulon absimile N.E.Br (Aizoaceae)[7] e dalla Petrosimonia monandra.[8]
L'anello della piperidina è presente in molti alcaloidi naturali, tra i quali:
la piperina, responsabile del gusto pepato del pepe nero (Piper nigrum), e che è all'origine del nome;
la solenopsina, un alcaloide velenoso presente nelle punture della formica di fuoco (Solenopsis invicta);[9]
l'anabasina, analogo della nicotina che si trova nell'albero del Tabacco Brasiliano (Nicotiana glauca);
la lobelina, alcaloide del Tabacco Indiano (Lobelia inflata);
la coniina, alcaloide tossico della cicuta (Conium maculatum), che fu usata per uccidere Socrate.[10]
Conformazione
Conformazione assiale
Conformazione equatoriale
La piperidina preferisce la conformazione a sedia, analogamente al cicloesano. A differenza del cicloesano, la piperidina possiede due diverse conformazioni a sedia: in una il legame N–H è in posizione assiale, e nell'altra in posizione equatoriale.
Dopo una lunga controversia nel periodo 1950–1970, si è trovato che la conformazione equatoriale è più stabile di 0,72 kcal/mol in fase gassosa.[11] In solventi non polari si è valutato un intervallo tra 0,2 e 0,6 kcal/mol, ma in solventi polari potrebbe essere più stabile il conformero assiale.[12]
I due conformeri si interconvertono rapidamente per inversione dell'azoto; la barriera energetica per questo processo è stimata in 6,1 kcal/mol, un valore sostanzialmente minore delle 10,4 kcal/mol necessarie per l'inversione dell'anello.[13] Nel caso della N-metilpiperidina la conformazione equatoriale è preferita per 3,16 kcal/mol,[11] un valore molto maggiore di quello del metilcicloesano, 1,74 kcal/mol.
Reazioni
La piperidina è una ammina secondaria molto usata. Insieme alla pirrolidina e alla morfolina è una delle ammine secondarie più usate per convertire aldeidi e chetoni che abbiano almeno un atomo di idrogeno in posizione alfa nelle corrispondenti enammine.[14] Le enammine derivate dalla piperidina si possono usare nell'alchilazione delle enammine di Stork; tali enammine alchilate possono poi essere facilmente riconvertite nei corrispondenti chetoni e aldeidi alchilati.[15]
Oltre che come reagente per sintesi di composti, la piperidina è usata sia come solvente che come base. Lo stesso vale per alcuni derivati: la N-formilpiperidina (C5H10N−CH=O) è un solvente polare aprotico in grado di sciogliere idrocarburi meglio di altri solventi ammidici, e la 2,2,6,6-tetrametilpiperidina è una base con alto ingombro sterico, utile per la scarsissima nucleofilia e alta solubilità in solventi organici. Un'importante applicazione industriale della piperidina è nella sintesi di prodotti acceleranti per la vulcanizzazione della gomma.[4] La piperidina e i suoi derivati sono inoltre comunissimi sintoni nella sintesi di farmaci e prodotti della chimica fine. L'anello della piperidina si trova ad esempio nei farmaci paroxetina, risperidone, raloxifene, minoxidil, aloperidolo, petidina, e in tanti altri. La piperidina è anche comunemente impiegata in reazioni chimiche di degradazione, come nel sequenziamento del DNA per rompere specifici nucleotidi modificati. È usata anche come base per deproteggere amminoacidi FMOC nella sintesi dei peptidi in fase solida.
^(EN) A. Senning, Elsevier's Dictionary of Chemoetymology, Amsterdam, Elsevier, 2006, ISBN0-444-52239-5.
^ab(EN) K. Eller, E. Henkes, R. Rossbacher, H. Höke, Amines, aliphatic, in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH, 2002, DOI:10.1002/14356007.a02_001.
^ C. S. Marvel e W. A. Lazier, Benzoyl Piperidine., in Org. Synth., vol. 1, 1941, p. 99.
^Spaeth e Englaender (1935). Ber., 68: 2218; cf. Pictet e Pictet (1927). Helv. Chim. Acta, 10: 593.
^(EN) T. A. Henry, The plant alkaloids, 4ª ed., The Blakiston Company, 1949.
^ab L. Carballeira e I. Pérez-Juste, Influence of calculation level and effect of methylation on axial/equatorial equilibria in piperidines., in J. Comput. Chem., vol. 19, n. 8, 1998, pp. 961-976.
