Fin dall'infanzia le era stato riconosciuto un talento vocale fuori dal comune. Perso il padre all'età di sette anni, Odetta si trasferì con la madre a Los Angeles dove trascorse l'adolescenza e prese lezioni di canto a partire dall'età di tredici anni. La carriera musicale di Odetta si deve a un mecenate, Harry Burnett, che si propose di continuare a pagare le sue lezioni quando sua madre non ne ebbe più i mezzi.
Dopo aver lavorato come corista in un teatro di musical di Los Angeles e aver fatto parte di una compagnia per una produzione itinerante di Finian's Rainbow, cominciò a concentrarsi sulla musica folk e ad esibirsi in alcuni club di San Francisco, dove conobbe Larry Mohr. Con lui incise il suo primo disco, The Tin Angel. Successivamente si trasferì a New York, dove entrò in contatto con la comunità locale di artisti e intellettuali e si procurò una scrittura presso il Blue Angel Folk, celebre club tra i più frequentati dell'epoca. Qui fu notata da Pete Seeger, uno dei personaggi più influenti della scena folk, e successivamente da Harry Belafonte. Quest'ultimo la tenne a battesimo nel 1959 nel suo debutto televisivo, ospitandola nel programma Tonight with Belafonte.
Il suo repertorio è consistito principalmente di canzoni della tradizione americana come The House of the Rising Sun o Bald Headed Woman, classici del blues come Nobody Knows You when You're Down and Out, standard di jazz e spirituals.
Nel 1963 fece scalpore la sua partecipazione alla marcia su Washington del Movimento per i diritti civili, durante la quale intonò la celebre O Freedom. Da allora la cantante si è sempre considerata come facente parte di "un esercito molto numeroso".
È stata un'importante figura nel revival della musica folk americana degli anni cinquanta e sessanta ed ha rappresentato un'influenza formativa in artisti come Bob Dylan, Joan Baez, e Janis Joplin[1].
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Il 28 novembre 1985 si esibì in un memorabile concerto organizzato dal Circolo culturale Caligola al Teatro Toniolo di Mestre. Il 4, 6, 8 e 10 settembre 1990 si è esibita in tour con Nina Simone e Miriam Makeba, rispettivamente a Paternò, Salerno, Cagliari e Bologna. Il 29 novembre 2005, all'interno di un minitour, si esibisce al "Blues House" di Milano. Il 14 giugno 2008 si è esibita allo Sferisterio di Macerata durante "Musicultura" nell'unica data in Europa. Alla fine degli anni settanta si era esibita al Teatro Lirico di Milano.