Trascorre l'infanzia a Parigi dove frequenta poi la scuola di arti applicate dal 1954 al 1956; quando è ancora studente esordisce come autore nel 1954, pubblicando sulla rivista Far West la serie umoristicaLes aventures de Franck et Jéremie. Lo stesso anno iniziò a collaborare anche con Coeurs Vaillants numerose storie d'avventura.[3]
Dopo il servizio militare, dal 1960 divenne assistente del fumettista belga Jijé (Joseph Gillain),[2] inchiostrando un intero episodio della serie Jerry Spring, e illustrò una collana di libri di tipo enciclopedico.[2] Nello stesso periodo nacque il nome d'arte di Moebius, che utilizzò inizialmente per strisce di fumetti di humour nero.[2] Nel 1963, con lo pseudonimo di Gir, assieme allo sceneggiatore Jean-Michel Charlier iniziò la serie a fumetti Fort Navajo per la rivista Pilote, creando il personaggio del tenente Blueberry, protagonista di un'ampia serie western, estremamente curata sia nella ricostruzione storica che nella realizzazione grafica, che è ritenuta una delle migliori serie western del periodo e gli procurò fama internazionale.[3][4] La serie continuò ininterrottamente fino al 1974: Giraud illustrò 26 dei 29 volumi,[2] scrivendone anche le sceneggiature dopo la scomparsa di Charlier.[4]
Contemporaneamente a Blueberry, con lo pseudonimo di Moebius alla fine degli anni sessanta realizzò una serie di storie di genere fantastico con uno stile più particolare e innovativo, pubblicate prima sul mensile satirico Hara Kiri, poi su Charlie e L'Echo des savanes;[3] tra le molte cose illustra anche una serie di copertine per le ristampe di importanti autori di fantascienza statunistensi, come Poul Anderson e Gordon R. Dickson.[2]
Jerry Spring (albo 11, 1962; la serie conta numerosi altri volumi, realizzati senza l'intervento di Giraud) – sceneggiatura di Philip (pseudonimo di Philippe Gillain), disegni di Jijé (pseudonimo di Joseph Gillain) & Jean Giraud
Blueberry (29 albi, 1965-2007) – sceneggiatura di Jean-Michel Charlier, disegni di Jean Giraud (albi 1-23; il volume 23 è co-sceneggiato da Giraud); sceneggiatura e disegni di Giraud (albi 24-29)
La giovinezza di Blueberry (La jeunesse de Blueberry, albi 1-3, 1975-1979; la serie è successivamente proseguita, senza più l'intervento di Giraud) – sceneggiatura di Jean-Michel Charlier, disegni di Jean Giraud
Jim Cutlass (7 albi, 1979-1999) – sceneggiatura di Jean-Michel Charlier, disegni di Jean Giraud (albo 1); sceneggiatura di Charlier & Giraud, disegni di Christian Rossi (albo 2); sceneggiatura di Giraud, disegni di Rossi (albi 3-7)
Altor (7 albi, 1986-2003) – sceneggiatura di Jean Giraud, disegni di Marc Bati (albi 1-4 e 6-7; il volume 5 è interamente realizzato da Bati, gli albi 4, 6 e 7 sono firmati da Giraud con lo pseudonimo Moebius)
XIII (albo 18, 2007; la serie conta numerosi altri volumi, realizzati senza l'intervento di Giraud) – sceneggiatura di Jean Van Hamme, disegni di Jean Giraud
John Watercolor (John Watercolor et sa redingote qui tue!!, 1976), noto anche come Un'avventura di John Watercolor il giustiziere anti-mascalzone, con la sua redingote che uccide
Incubo bianco (Cauchemar blanc, 1977), inizialmente pubblicato come Delirio Bianco