Segel è nato e cresciuto a Los Angeles in California in una famiglia ebraica[1]. Ha studiato presso la Harvard-Westlake School, dove si è distinto in attività sportive e ricreative ed è entrato nella squadra di basket della scuola, anche grazie alla sua altezza di 193cm. Era il centro di riserva della squadra dietro a Jason Collins. Durante la sua permanenza al college, la squadra è riuscita a vincere il campionato della California.
Debutta al cinema con un piccolo ruolo nella commedia del 1998Giovani, pazzi e svitati e nello stesso anno partecipa a Fuori di cresta, dove ha una parte importante. Tra il 1999 e il 2000 si fa notare nella serie televisiva di breve vita Freaks and Geeks, dove impersonava Nick Andopolis, uno studente alternativo nella periferia di Detroit aspirante batterista rock. Anche se la serie non è stata un successo, ha permesso a Segel di comporre una canzone e di incontrare Seth Rogen e Martin Starr, nonché il produttore della serie, Judd Apatow, con il quale lavorerà ancora. Successivamente lavora in un'altra serie televisiva, Undeclared, abbastanza modellata su Freaks and Geeks, creata e prodotta da Judd Apatow. Dopo aver interpretato un paramedico nel thriller Ore 11:14 - Destino fatale, partecipa a tre episodi di CSI - Scena del crimine. Egli si occupa anche di cinema indipendente, LolliLove primo lungometraggio diretto dall'attrice Jenna Fischer.
Insieme a Nicholas Stoller, Segel ha contattato la Disney nel 2007 per scrivere l'ultimo film sui Muppet. Segel ha dichiarato che voleva fare il film perché l'ultimo film della serie in uscita nelle sale cinematografiche fu I Muppets venuti dallo spazio nel 1999, e sentiva che la generazione più giovane non conosceva questi personaggi. Inizialmente la Disney era scettica al riguardo ma, vedendo che l'attore era molto motivato sul progetto da fare, acconsentì. Il film uscì negli Stati Uniti il 23 novembre 2011 registrando un ottimo guadagno al box-office. In Italia la distribuzione era prevista a partire dal 4 gennaio 2012, ma venne posticipata di quasi un mese, slittando al 3 febbraio 2012.
^Tobin, Andrew (July 30, 2015). "Actor Jason Segel opens up about childhood as Jewish outsider". Jewish Telegraphic Agency. Archived from the original on July 5, 2018. Retrieved July 5, 2018.