Nel 1996, il direttore Vittorio Feltri gli affida la responsabilità di guidare la neonata cronaca di Roma e poi la redazione romana. Passa a Panorama dove in breve tempo (dopo aver ricoperto diverse cariche, da inviato a caporedattore) diventa prima vicedirettore e poi vicedirettore esecutivo. Dopo il passaggio del direttore Carlo Rossella al TG5, si parla di una sua possibile guida a Panorama, ma alla fine Mondadori affida l'incarico al conterraneo Pietro Calabrese. Mulè passa quindi a dirigere, dal 25 novembre 2004, Panorama Economy.
Dal dicembre 2005, contestualmente alla direzione di Economy, ricopre anche la carica di vicedirettore Videonews, la struttura che cura i programmi di approfondimento giornalistico di Mediaset.[3] Nel maggio 2006 è nominato direttore di Videonews; lascia ogni incarico nella carta stampata.[4] Gli succede alla guida di Panorama Economy Sergio Luciano. Suo programma di successo è Tempi Moderni, trasmissione incentrata sull'inchiesta d'attualità, in onda su Rete 4, a cura di Fabio Tricoli e Antonello Sette, e condotto da Irene Pivetti (nella prima edizione) e da Ilaria Cavo (nella seconda).
Dal 1º settembre 2009 al 31 gennaio 2018 è stato il direttore del settimanale Panorama (per il quale aveva in passato ricoperto l'incarico di vicedirettore esecutivo), succedendo a Maurizio Belpietro, e del settimanale Economy.[6]
Gli sono stati assegnati numerosi riconoscimenti nel corso della carriera: da quello per l’impegno antimafia con il premio “Ninni Cassarà” nel 2011 a quello per la capacità di innovazione con il premio “Biagio Agnes” nel 2017, dalla Lex Spoletina per aver compiuto un’azione continua e rilevante finalizzata alla valorizzazione e promozione della città di Spoleto nel 2019 al Premio Internazionale Bonifacio VIII “Per una cultura della Pace”, nel 2021. Il 26 ottobre 2021 gli è stata inoltre conferita l'onorificenza di Oficial del Orden de San Carlos dal presidente della Repubblica della Colombia, Iván Duque Márquez, destinata a chi è d’aiuto, a chi sostiene e a chi supporta le istituzioni e i cittadini colombiani. A novembre 2021 è stato nominato Patron of the International Forum for Peace, Security and Prosperity in quanto riconosciuto come “ambasciatore” della missione e della visione del forum che si basano sulla capacità di garantire la giustizia, salvaguardando la democrazia e la libertà.
A giugno del 2023 è stato insignito del titolo di Grande Ufficiale dell’Ordine al Merito Navale del Brasile - onorificenza riservata “eccezionalmente” a personalità straniere - conferito dal Presidente della Repubblica Luiz Inácio Lula da Silva.
Promotore e primo firmatario della proposta di legge A. C. 2451 (A. S. 1894) che prevede l’istituzione della "Giornata nazionale in memoria delle vittime dell'epidemia di Coronavirus" approvata all’unanimità alla Camera dei deputati il 23 luglio 2020 per rendere viva la memoria di tutti coloro che hanno perso la vita a causa dell’emergenza sanitaria. La proposta è stata successivamente approvata dal Senato e così la legge n. 35 del 2021 ha istituito la Giornata nazionale in memoria delle vittime del COVID-19, fissata il 18 marzo di ogni anno.[senza fonte]
È stato insignito della medaglia di bronzo di benemerenza della Croce Rossa Italiana per il sostegno straordinario “in segno di gratitudine per aver dimostrato spirito di sacrificio e assoluta abnegazione durante l’emergenza pandemica da Sars-Cov-2 palesando inoltre alta coscienza civica e morale”.
Elezione a deputato
Mulè sul palco con Giovanni Toti durante la campagna elettorale per le politiche del 2018.
Nella puntata del 14 febbraio di Porta a Porta aveva affermato che la sua candidatura sarebbe entrata in auge durante il dicembre 2017, quando il noto giornalista aveva incontrato Silvio Berlusconi e avevano discusso di un impegno politico. Mulè ha detto di aver preso due giorni per pensarci e successivamente di aver accettato la proposta del leader di Forza Italia.
Promotore e primo firmatario della proposta di legge A. C. 2451 (A. S. 1894) che prevede l’istituzione della "Giornata nazionale in memoria delle vittime dell'epidemia di Coronavirus" approvata all’unanimità alla Camera dei deputati il 23 luglio 2020 per rendere viva la memoria di tutti coloro che hanno perso la vita a causa dell’emergenza sanitaria.
Il 30 giugno 2019 la Camera dei deputati approva il testo, di cui Mulè è promotore, relatore e primo firmatario, per l’adozione e l’utilizzo dei defibrillatori in ambiente extra-ospedaliero. Legge approvata successivamente in data 28 luglio 2021 dalla Commissione affari sociali della Camera in sede legislativa e pubblicata in Gazzetta ufficiale il 13 agosto 2021.
Dal 19 dicembre dello stesso anno è anche responsabile nazionale dipartimenti di Forza Italia al posto di Adriano Galliani. Il 12 maggio 2020, Berlusconi nomina un nuovo coordinamento di 14 persone tra le quali c’è anche Mulè.[9]
Nell'agosto 2020, a poche settimane dal referendum costituzionale sul taglio del numero di parlamentari legato alla riforma avviata dal governo Conte I e conclusa dal governo Conte II, Mulè annuncia, dopo aver votato "sì" in assemblea, il suo voto contrario, in dissidenza con la linea ufficiale del suo partito, schierato inizialmente per il "Sì" dai vertici del gruppo parlamentare[10][11], prima che il leader Silvio Berlusconi si posizionasse in una posizione intermedia concedendo libertà di voto[12].
Nomina a sottosegretario, rielezione a deputato e vicepresidente della Camera
