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Formoterolo fumarato
Nome IUPAC
	rac-(R,R)-N-[2-idrossi-5-[1-idrossi-2-[1-(4-metossifenil) propan-2-ilammino]etil] fenil]formammide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C19H24N2O4
Massa molecolare (u)	344.405 g/mol
Numero CAS	73573-87-2
Numero EINECS	615-991-0
Codice ATC	R03AC13
PubChem	3410
DrugBank	DBDB00983
SMILES	CC(CC1=CC=C(C=C1)OC)NCC(C2=CC(=C(C=C2)O)NC=O)O
Dati farmacologici
Modalità di; somministrazione	Orale e inalatoria
Dati farmacocinetici
Legame proteico	61-64 %
Metabolismo	Epatico: demetilazione e glucuronidazione (coinvolti CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6)
Emivita	10 ore
Escrezione	Renale e fecale
Indicazioni di sicurezza
Frasi H	---
Consigli P	---
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Il formoterolo è un agonista β₂ selettivo di lunga durata d'azione (fino a 12 ore). Salificato con l'acido fumarico costituisce il principio attivo di numerosi farmaci con indicazione specifica contro alcune malattie ostruttive respiratorie di tipo reversibile. Il formoterolo è un farmaco utilizzato per prevenire e trattare l'asma, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e le malattie nelle quali si ha costrizione dei bronchi causata da esposizione al freddo, da sostanze che provocano allergia o da sforzo. Viene di solito somministrato sotto forma di spray PMDI o di polvere da inalare DPI. Viene commercializzato anche in combinazione con altri broncodilatatori oppure in associazione ad antinfiammatori di tipo corticosteroideo. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Sigma-tau con il nome commerciale di Eolus nella formulazione farmaceutica di soluzione pressurizzata per inalazione, nonché da altre società come medicinale equivalente.

Farmacodinamica

Formoterolo agisce come un agonista estremamente potente e selettivo dei recettori β₂-adrenergici. Il farmaco presenta un inizio d'azione molto rapido (variabile da 1 a 3 minuti) ed un effetto broncodilatatore che si prolunga fino a 12 ore dall'assunzione. L'effetto broncodilatatore risulta particolarmente evidente nei soggetti con broncopneumopatia cronica ostruttiva reversibile. Negli studi sperimentali la molecola ha evidenziato anche proprietà antinfiammatorie e azione di inibizione della liberazione di istamina e di leucotrieni da parte delle mastcellulule polmonari umane.

Farmacocinetica

Una volta assunto per via inalatoria formoterolo viene assorbito in misura ridotta attraverso gli alveoli polmonari, mentre in misura maggiore viene deglutito e quindi assorbito dal tratto gastroenterico. Quando assunto per via orale la concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta entro 1 ora dalla somministrazione. Formoterolo si lega alle proteine plasmatiche in misura del 61-64%, per il 34% circa legandosi all'albumina. Nell'organismo il farmaco viene metabolizzato, principalmente a livello epatico, tramite O-demetilazione e tramite reazioni di glucuronazione. L'emivita di eliminazione terminale è di circa 10 ore. Il 67% della dose assunta è escreta per via renale, principalmente sotto forma di metaboliti, e la rimanente quantità nelle feci.

Usi clinici

Formoterolo viene utilizzato nella prevenzione e nel trattamento del broncospasmo in pazienti affetti da broncopneumopatie ostruttive, come ad esempio l'asma bronchiale e la bronchite cronica, associate o meno ad enfisema. Trova inoltre indicazione nel caso di broncospasmo da attività fisica o da sforzo, da freddo, oppure causato da allergeni.

Effetti collaterali ed indesiderati

Tipi di reazioni	Occasionali	Rare	Molto rare
Sistema muscolo scheletrico		Crampi muscolari Mialgia
Apparato cardiovascolare	Palpitazioni	Tachicardia
Sistema Nervoso Centrale e Periferico	Tremori Cefalea	Agitazione Capogiri Ansia Nervosismo Insonnia
Apparato Respiratorio	Esacerbazioni dell'asma Dispnea Tosse	Broncospasmo paradosso
Irritazione locale		Irritazione del cavo orofaringeo
Altre reazioni	Stanchezza		Prurito Irritazione congiuntivale Edema palpebrale Disgeusia Esantema Nausea

Anche in corso di trattamento con formoterolo, così come per altri β₂-agonisti, si può assistere al fenomeno chiamato broncospasmo paradosso, cioè ad una reazione totalmente contraria ed opposta a quella normalmente indotta da un broncodilatatore. In caso si verifichi tale evento la terapia deve cessare immediatamente.

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nei pazienti affetti da tachiaritmia, blocco atrioventricolare di terzo grado, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, sindrome del QT lungo, grave ipertiroidismo. Non deve essere assunto da bambini con meno di sei anni di età.

Dosi terapeutiche

Per i bambini con più di 6 anni di età, gli adulti ed i pazienti anziani la terapia di mantenimento e profilassi prescritta, per via inalatoria, è pari ad 1-2 spruzzi da 12 microgrammi (12-24 mcg) due volte al giorno. In situazioni assolutamente occasionali possono essere assunti durante il giorno, per ottenere un sollievo sintomatico, 1-2 spruzzi aggiuntivi oltre a quelli consigliati per la terapia di mantenimento.
Nella profilassi del broncospasmo da attività fisica oppure prima di una possibile esposizione ad un allergene noto, possono essere inalati 1-2 spruzzi da 12 mcg, con almeno un quarto d'ora di anticipo.

Interazioni

Chinidina, diisopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici e antidepressivi triciclici: poiché formoterolo può indurre un aumento dell'intervallo QT, con rischio di gravi aritmie ventricolari (ad esempio torsione di punta), la contemporanea somministrazione con questi farmaci è controindicata.
β-bloccanti: non dovrebbe essere somministrati (anche nelle formulazioni topiche, inclusi i colliri) contemporaneamente a formoterolo, se non in caso di effettiva necessità, per la possibilitàdi diminuirne o antagonizzarne l'effetto.
Inibitori delle MAO o antidepressivi triciclici: la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, poiché potrebbero potenziare l'azione di formoterolo sul sistema cardiovascolare.
Anestetici alogenati: la somministrazione di formoterolo deve essere sospesa 12 ore prima dell'anestesia con anestetici alogenati per il rischio di aritmie cardiache.
Etanolo: alcune specialità medicinali a base di formoterolo contengono etanolo fra gli eccipienti. La presenza di etanolo potrebbe interferire (rischio teorico) con il disulfiram e il metronidazolo in pazienti particolarmente sensibili.
Derivati xantinici, corticosteroidi o diuretici: la co-somministrazione può potenziare l'azione ipokaliemizzante che formoterolo condivide con altri β₂-stimolanti. I farmaci beta2-agonisti infatti possono provocare, potenzialmente, un abbassamento significativo dei livelli di potassio nel sangue (ipokaliemia, concentrazione di potassio nel sangue inferiore a 3,5 mmoli/L). Questo effetto è causato dal passaggio del potassio dal comparto extracellulare a quello intracellulare con conseguente ridotta velocità di escrezione renale dello ione ed è accentuato da situazioni di ipossia^[2].

Gravidanza e allattamento

Il profilo di sicurezza di formoterolo durante la gravidanza e l'allattamento non è ancora stato adeguatamente stabilito. Il farmaco in studi in vivo è risultato teratogeno. La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il formoterolo in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci privi di studi controllati sulle donne ma i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro), oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale^[3]^[4]. L'uso di questa tipologia di farmaci in gravidanza dovrebbe essere perciò evitato per quanto possibile, ad eccezione di casi selezionati nei quali il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto. Formoterolo come altri farmaci ß2-agonisti può indurre un effetto di rilassamento sulla muscolatura liscia uterina e quindi inibire il travaglio a causa della inibizione delle contrazioni.

Non è noto se formoterolo venga escreto nel latte materno. Tuttavia studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza che la molecola può essere ritrovata nel latte delle ratte trattate. Il farmaco precauzionalmente non deve essere utilizzato da donne che allattano al seno.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio da formoterolo si possono verificare sintomi tipici dei β₂-stimolanti: nausea, vomito, cefalea, tremori, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, ipertensione arteriosa, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia.

Avvertenze

Corticosteroidi (budesonide, beclometasone, mometasone): quando il formoterolo è somministrato in associazione a budesonide, beclometasone o mometasone, deve essere preso in considerazioni anche il profilo farmacologico del corticosteroide, cioè devono essere considerate anche controindicazioni, avvertenze, interazioni farmacologiche, effetti collaterali e tossicità della budesonide, del beclometasone e del mometasone. L'associazione del formoterolo con budesonide, beclometasone o mometasone non è indicata nel trattamento iniziale dell'asma bronchiale. L'associazione del formoterolo con il corticosteroide per via inalatoria è indicato nel trattamento di mantenimento dell'asma; una volta raggiunto il controllo della malattia, il formoterolo deve essere sospeso e la cura dell'asma deve continuare con il corticosteroide per inalazione^[5]. Nel trattamento della BPCO, l'associazione formoterolo più budesonide è indicata nelle forme moderate-gravi (FEV1 < 50% dell'atteso) caratterizzate da frequenti riacutizzazioni

Terapia di mantenimento dell'asma: il formoterolo è indicato nel trattamento dell'asma in associazione ai corticosteroidi per via inalatoria. Il formoterolo non deve essere somministrato in monoterapia. La somministrazione in monoterapia dei farmaci beta2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA), come il formoterolo, è stata associata ad un aumento del rischio composito di morte correlata all'asma, intubazione e ospedalizzazione; tale rischio è risultato particolarmente elevato nei bambini di età compresa fra 4 e 11 anni^[6]. L'associazione di formoterolo alla terapia corticosteroidea inalatoria nei pazienti che non controllano l'asma con basse dosi di corticosteroide migliora la funzione polmonare e riduce le esacerbazioni della malattia e il ricorso ai beta2-agonisti a breve durata d'azione (farmaci “al bisogno“)^[7].

Lattosio: alcune specialità contenenti formoterolo più budesonide contengono lattosio. La quantità di lattosio erogata per singola inalazione (meno di 1 mg/inalazione) è in genere tollerata nei pazienti che presentano intolleranza al lattosio (la quantità di lattosio tollerata è soggettiva e può variare nel tempo: dosi singole fino a 5-10 g di lattosio sono tollerate)^[8].

Note

^ Sigma Aldrich; rev. del 29.08.2012, riferita al sale diidrato
^ BT. van den Berg, RT. Louwerse; GJ. Luiken; RE. Jonkers; CJ. van Boxtel, Hypokalaemia in healthy volunteers after single and multiple doses of formoterol or salbutamol., in Clin Drug Investig, vol. 15, n. 6, 1998, pp. 523-9, PMID 18370510.
^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
^ Chowdhury B.A., Dal Pan G., NEJM, 2010, 362 (13), 1169 disponibile online http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1002074
^ FDA, Drug Safey Communication, 2010, 18 febbraio, disponibile online http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm200776.htm
^ Linee Guida GINA, 2009, Modena 1-4 marzo
^ Franzè A., Bertelè A., Rivista della Società Italiana di Medicina Generale, 2010, n.3, giugno, 36