Il suo primo incontro ufficiale da professionista è datato 2002 ed avvenne con la federazione Ring of Fire.
Dopo due vittorie consecutive approda nella franchigia King of the Cage, dove dimostra il suo grande talento vincendo ben nove incontri di fila tra il 2003 ed il 2004, l'ultimo dei quali contro Jorge Santiago lo incorona campione dei Pesi welter King of the Cage; di queste vittorie solamente l'ultima e decisiva per il titolo avviene per decisione al termine del terzo round.
Sanchez chiude quindi da campione con un record di 11-0.
Ultimate Fighting Championship
Diego Sanchez durante la cerimonia del peso
Entra nell'UFC nel 2005 grazie al reality showThe Ultimate Fighter, che iniziò proprio quell'anno: Sanchez gareggiò nella categoria dei pesi medi e vinse il torneo di categoria sconfiggendo prima Josh Koscheck per decisione non unanime e poi Kenny Florian per KO tecnico al primo round, ottenendo automaticamente un contratto con l'UFC.
Dopo quella vittoria Sanchez torna nei Pesi welter e non smentisce le proprie abilità, mettendo a segno altre cinque vittorie consecutive che portano il suo record personale a 17-0: tra gli avversari sconfitti figurano anche Nick Diaz e Karo Parisyan.
Il 2007, anno che avrebbe potuto consacrare Sanchez come un pretendente al titolo di categoria, è invece amaro per il latinos, che subisce le prime due sconfitte della sua carriera per mano di Josh Koscheck e Jon Fitch.
Nei successivi due anni torna alla ribalta con un altro filotto di quattro vittorie, l'ultima della quale contro Clay Guida, il secondo incontro di seguito per la categoria dei pesi leggeri e che venne premiato Fight of the Year ai Fighters Only World MMA Awards del 2009[1].
Ottiene così la possibilità di lottare per il titolo dei Pesi Leggeri UFC contro il campione in carica B.J. Penn, ma in un incontro combattuto Sanchez deve arrendersi al quinto round per una ferita subita.
Successivamente torna ai pesi welter.
Dopo due vittorie per decisione unanime contro dei top fighter del calibro di Paulo Thiago e Martin Kampmann, Sanchez viene affrontato da Jake Ellenberger, lottatore artefice di una rapida ascesa in quegli anni e considerato un top 5 dei pesi welter da molti esperti del settore: Sanchez perde ai punti i primi due round, venendo più volte colpito al volto e senza mai creare problemi all'avversario, mentre al termine della terza ed ultima ripresa riesce a portare un significativo ground and pound che in altre situazioni avrebbe portato alla vittoria per KO tecnico; Ellenberger resiste fino al termine e viene premiato dai giudici con una vittoria unanime.
Ritorno ai pesi leggeri
Nel 2013 torna a combattere nei pesi leggeri e ottiene una dubbia vittoria ai punti contro il campione PrideTakanori Gomi in Giappone.
In ottobre sfida l'ex campione Strikeforce e WEC ed ex contendente al titolo Gilbert Melendez venendo sconfitto ai punti in un incontro spettacolare che venne premiato con il riconoscimento Fight of the Night.
Nel 2014 venne sconfitto anche dal talento Myles Jury per decisione unanime dei giudici di gara.
In giugno nella sua Albuquerque ottiene una contestatissima vittoria ai punti contro Ross Pearson.
A gennaio del 2015 viene sottoposto ad un intervento chirurgico alla clavicola, il quale si ruppe durante gli allenamenti.
A novembre affrontò Ricardo Lamas al suo debutto nella categoria dei pesi piuma. Sanchez venne dominato dal primo all'ultimo round, subendo pesantissimi calci alle gambe che gli limitarono i movimenti all'interno dell'ottagono. Infine venne sconfitto per decisione unanime.
Il 5 marzo del 2016 tornò a combattere nei pesi leggeri, affrontando Jim Miller all'evento UFC 196. Dopo un incontro equilibrato, Sanchez ottenne la vittoria per decisione unanime.
Il 9 lugliò si ritrovò ad affrontare il veterano della UFC Joe Lauzon, all'evento UFC 200. Dopo quasi un minuto dall'inizio del match, Sanchez venne colpito da una serie di pugni che lo stordirono pesantemente; nonostante i vari tentativi di fuga, Sanchez venne sconfitto per KO tecnico. Questa fu la prima volta nella sua carriera ad essere stato finalizzato con lo striking.
A novembre del 2016 dovette affrontare Marcin Held. Sanchez vinse l'incontro per decisione unanime, rimanendo per molto tempo in una posizione dominante al tappeto. Il 22 aprile viene battuto per KO da Al Iaquinta.
Ritorno ai pesi welter
Sanchez torna ai pesi welter perdendo contro Matt Brown per KO l'11 novembre; in seguito infila due vittorie consecutive contro Craig White e Mickey Gall (Performance of the Night), prima di essere sconfitto da Michael Chiesa.
Risultati nelle arti marziali miste
Gli incontri segnati su sfondo grigio si riferiscono ad incontri di esibizione non ufficiali o comunque non validi per essere integrati nel record da professionista.
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