Aripiprazolo

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Aripiprazolo
Nome IUPAC
7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)
piperazin-1-il]butossi]-
3,4-diidro-1H-chinolin-2-one
Nomi alternativi
-
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC23H27Cl2N3O2
Massa molecolare (u)448.385 g/mol
Numero CAS129722-12-9
Numero EINECS603-355-5
PubChem60795
DrugBankDBDB01238
SMILES
?
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)?
Potere rotatorio specifico?
Solubilità in acqua?
Temperatura di fusione?
Temperatura di ebollizione?
ΔcombH0 (kJ·mol−1)?
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità87%
MetabolismoFegato
Emivita75 - 146 ore
EscrezioneFeci e Urine
Indicazioni di sicurezza
Modifica dati su Wikidata · Manuale
Confezione italiana di Abilify in compresse da 5mg

Aripiprazolo è uno psicofarmaco appartenente alla classe dei neurolettici di terza generazione (di cui rappresenta il capostipite) utilizzato nel trattamento dei disturbi psicotici, del disturbo bipolare e come trattamento aggiuntivo nel disturbo depressivo maggiore (generalmente in aggiunta ad altri trattamenti).[1][2] [3] L'aripiprazolo è stato approvato dalla FDA il 15 Novembre 2002 e dalla EMA il 4 giugno 2004.

In Italia il farmaco è venduto dalla casa farmaceutica Otsuka Pharmaceutical Europe, con il nome commerciale di Abilify (/əbɪlɪfaɪ/), nella forma farmaceutica di compresse rivestite con film in dosaggio da 5 mg, 10 mg e 15 mg di Aripiprazolo in confezioni da 28 compresse. In altre nazioni, a seguito di accordi commerciali, è distribuito dalla società Bristol-Myers Squibb. Recentemente in Italia sono stati approvati e immessi in commercio numerosi equivalenti generici del farmaco antipsicotico da svariate aziende farmaceutiche, sempre sotto forma di compresse da 5 milligrammi, 10 milligrammi e 15 milligrammi, in confezione da 30 compresse film rivestite.

Farmacodinamica

L'aripiprazolo è un agonista parziale del recettore della dopamina D2, differentemente dagli altri farmaci antipsicotici comuni che agiscono, invece, come antagonisti di tale recettore[4][5]. Ciò permette al farmaco di attivare i recettori della dopamina qualora la concentrazione di questo neurotrasmettitore endogeno sia bassa e invece di diminuirne l'azione qualora la sua concentrazione sia elevata, agendo in quest'ultimo caso come antipsicotico. Tuttavia recenti studi ne hanno messo in luce un meccanismo d'azione ancora più complesso nei confronti di tale recettore, dove sembrerebbe agire infatti come un agonista parziale ad alta efficacia (pari al 75% della dopamina) nei confronti di alcune sottopopolazioni del recettore D2 (come ad esempio i presinaptici) e come antagonista di varia potenza nei confronti di altre (come ad esempio i post sinaptici).[6] Al contrario di altri neurolettici (come ad esempio tiapride) non mostra affinità preferenziale per alcune aree del cervello.[7] Il tasso di occupazione dei recettori D2 e D3 appare decisamente elevato, con livelli medi compresi tra circa il 71% a 2 mg ed il 96% a 40 mg/die.[8][9]

Aripiprazolo è anche dotato di un'attività parziale agonista sui recettori serotoninergici 5HT1A e come altri antipsicotici atipici mostra un profilo antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2A (su cui agisce in realtà come un agonista parziale a bassa efficacia).[10][11] A differenza degli antipsicotici atipici mostra una maggiore affinità per il recettore D2 piuttosto che per il 5HT2A . Il composto agisce anche sul recettore 5HT7 come debole agonista parziale a bassa efficacia, mostrando quindi un antagonismo funzionale; come agonista parziale ad alta efficacia e bassa affinità sul recettore 5HT2C (quest'ultima azione può essere alla base del minimo aumento di peso che può essere osservato nel corso della terapia);[12] come potente agonista inverso sul recettore 5HT2B; come agonista parziale sul recettore D3 della dopamina.

L'aripiprazolo ha una moderata affinità per i recettori dell'istamina, α-adrenergici, per i recettori D4 e il trasportatore della serotonina, mentre non ha affinità apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici.

L'azione globale del farmaco deriva pertanto da una combinazione delle sopra citate proprietà, anche se una review degli studi di Wood and Reavill (2007) conclude che l'attività sui siti serotoninergici alle classiche dosi terapeutiche non è clinicamente rilevante per cui la sua azione terapeutica è dovuta essenzialmente all'agonismo parziale sui recettori della dopamina D2.[13]

Aripiprazolo agisce come un antagonista (agonista inverso) dei seguenti recettori e trasportatori:[5][14][15][16][17]

Receptor Ki (nM) Efficacy
recettore 5-HT1A 1,7-5,6 agonista parziale
recettore 5-HT2C 15-180 agonista parziale
recettore 5-HT77 9,6-39 agonista parziale debole
recettore D2 0,45-3,3 agonista parziale
recettore D3 0,8-9,7 agonista parziale
recettore D4 514    agonista parziale

Farmacocinetica

Dopo una somministrazione orale, l'aripiprazolo è assorbito dal tratto gastrointestinale, con la concentrazione plasmatica di picco che viene raggiunta entro 3-5 ore dall'assunzione. La biodisponibilità del composto in compresse è pari all'87%. La contemporanea assunzione di cibo ad alto contenuto di grassi non modifica la farmacocinetica dell'aripiprazolo. Il farmaco è ampiamente distribuito in tutto l'organismo, con un volume di distribuzione apparente elevato (circa 4,9 l/kg), ad indicare una distribuzione extra-vascolare particolarmente estesa. L'aripiprazolo e il deidro-aripiprazolo (il metabolita attivo) si legano alle proteine plasmatiche (in modo particolare all'albumina) in misura superiore al 99%. Il composto viene ampiamente metabolizzato nella ghiandola epatica, attraverso reazioni di deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Studi eseguiti in vitro hanno permesso di identificare negli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 i responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione della molecola.[senza fonte]

La reazione di N-dealchilazione viene invece catalizzata dal solo CYP3A4. L'emivita media di eliminazione del composto è variabile: si va da circa 75 ore (nei forti metabolizzatori del CYP2D6) ea circa 146 ore (nei metabilizzatori deboli del CYP2D6). Studi eseguiti somministrando una singola dose orale di 14C-aripiprazolo marcato, hanno permesso di evidenziare come circa il 27% della radioattività somministrata possa essere ritrovata nelle urine, mentre approssimativamente il 60% viene riscontrato nelle feci. Attraverso questa via circa il 18% dell'aripiprazolo è stato ritrovato immodificato.[18]

Usi clinici

L'aripiprazolo nei soggetti adulti trova indicazione nel trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali di grado da moderato a severo in soggetti affetti da disturbo bipolare di tipo I. Negli adolescenti è indicato nel trattamento della schizofrenia a partire dai 15 anni di età e del disturbo bipolare a partire da 13 anni di età.

A bassi dosaggi (fino a 5 mg/die) l'aripiprazolo è disinibente e potenzia gli effetti dei farmaci antidepressivi (questa applicazione è formalmente riconosciuta ed approvata negli USA dalla FDA). Sempre a bassi dosaggi riduce il craving per le sostanze psicostimolanti da abuso quali THC, cocaina, anfetamine e derivati.[19][20][21]

Effetti collaterali e indesiderati

Durante il trattamento con il farmaco possono comparire effetti avversi a carico dell'apparato gastrointestinale (dispepsia, aumentata secrezione salivare, sensazione spiacevole o franco dolore epigastrico, nausea, vomito, costipazione, diarrea) del sistema nervoso o di tipo psichiatrico (cefalea o sensazione di testa leggera, difficoltà nel dormire oppure sonnolenza,[22] irrequietezza, ansia, acatisia,[23] tremore o altri sintomi extrapiramidali, vertigine, agitazione psicomotoria) stanchezza o debolezza inusuali e visione offuscata. Più raramente si mostrano contrazioni incontrollabili o movimenti a scatto e convulsioni, febbre, indolenzimento muscolare, respiro accelerato, sudorazione, coscienza ridotta e improvvise variazioni dei valori di pressione arteriosa (in genere ipotensione ortostatica) e alterazione del ritmo cardiaco, come anche aumento di peso, iperprolattinemia, ipercolesterolemia, o ridotta tolleranza al glucosio.[24] È presente anche la possibilità di sviluppare discinesia tardiva.[25][26][27]

Controindicazioni

L'aripiprazolo è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, a molecole chimicamente correlate oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica.

Sovradosaggio

Nei soggetti adulti l'assunzione accidentale o intenzionale di aripiprazolo, non associato ad altri farmaci ad effetto sedativo sul sistema nervoso centrale (SNC) difficilmente comporta un esito fatale, pur potendosi associare a una sintomatologia grave che include letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea.[28] Nei bambini l'assunzione di dosi fino a 195 mg non ha determinato alcun esito fatale, ma i segni e sintomi riportati sono stati clinicamente più gravi comportando anche sintomi extrapiramidali e un transitorio stato di coma.[29][30]

Note

  1. ^ Bowles TM, Levin GM, Aripiprazole: a new atypical antipsychotic drug, in The Annals of Pharmacotherapy, vol. 37, n. 5, maggio 2003, pp. 687–94, PMID 12708948.
  2. ^ (EN) Abilify Oral : Uses, Side Effects, Interactions, Pictures, Warnings & Dosing - WebMD, in WebMD. URL consultato il 25 novembre 2017.
  3. ^ (EN) Ravindra B Belgamwar e Hany George G El-Sayeh, Cochrane Database of Systematic Reviews, John Wiley & Sons, Ltd, 10 agosto 2011, DOI:10.1002/14651858.cd006622.pub2, ISSN 1465-1858 (WC · ACNP). URL consultato il 25 novembre 2017.
  4. ^ Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, Mak C, Jiang D, Schetz JA, Gonzalez AM, Sibley DR, Mailman RB, Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with dopamine and serotonin receptor subtypes, in Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 20, n. 6, giugno 1999, pp. 612–27, DOI:10.1016/S0893-133X(98)00099-2, PMID 10327430. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  5. ^ a b Burstein ES, Ma J, Wong S, Gao Y, Pham E, Knapp AE, Nash NR, Olsson R, Davis RE, Hacksell U, Weiner DM, Brann MR, Intrinsic efficacy of antipsychotics at human D2, D3, and D4 dopamine receptors: identification of the clozapine metabolite N-desmethylclozapine as a D2/D3 partial agonist, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 315, n. 3, dicembre 2005, pp. 1278–87, DOI:10.1124/jpet.105.092155, PMID 16135699. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  6. ^ (EN) David A Shapiro, Sean Renock e Elaine Arrington, Aripiprazole, A Novel Atypical Antipsychotic Drug with a Unique and Robust Pharmacology, in Neuropsychopharmacology, vol. 28, n. 8, 21 maggio 2003, pp. 1400–1411, DOI:10.1038/sj.npp.1300203. URL consultato il 25 novembre 2017.
  7. ^ In This Issue, in American Journal of Psychiatry, vol. 165, n. 8, 1º agosto 2008, pp. A46–A46, DOI:10.1176/appi.ajp.2008.165.8.A46. URL consultato il 25 novembre 2017.
  8. ^ Kegeles LS, Slifstein M, Frankle WG, Xu X, Hackett E, Bae SA, Gonzales R, Kim JH, Alvarez B, Gil R, Laruelle M, Abi-Dargham A, Dose-occupancy study of striatal and extrastriatal dopamine D2 receptors by aripiprazole in schizophrenia with PET and [18F]fallypride, in Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 33, n. 13, dicembre 2008, pp. 3111–25, DOI:10.1038/npp.2008.33, PMID 18418366. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  9. ^ Yokoi F, Gründer G, Biziere K, Stephane M, Dogan AS, Dannals RF, Ravert H, Suri A, Bramer S, Wong DF, Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride, in Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 27, n. 2, agosto 2002, pp. 248–59, DOI:10.1016/S0893-133X(02)00304-4, PMID 12093598. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  10. ^ Jordan S, Koprivica V, Chen R, Tottori K, Kikuchi T, Altar CA, The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor, in European Journal of Pharmacology, vol. 441, n. 3, aprile 2002, pp. 137–40, PMID 12063084.
  11. ^ Shapiro DA, Renock S, Arrington E, Chiodo LA, Liu LX, Sibley DR, Roth BL, Mailman R, Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology, in Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 28, n. 8, agosto 2003, pp. 1400–11, DOI:10.1038/sj.npp.1300203, PMID 12784105. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  12. ^ (EN) Nguyen CT, Rosen JA e Bota RG, Aripiprazole partial agonism at 5-HT2C: a comparison of weight gain associated with aripiprazole adjunctive to antidepressants with high versus low serotonergic activities, in The Primary Care Companion for CNS Disorders, vol. 14, n. 5, 2012, DOI:10.4088/PCC.12m01386, PMC 3583771, PMID 23469329. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  13. ^ Martyn Wood e Charlie Reavill, Aripiprazole acts as a selective dopamine D2 receptor partial agonist, in Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 16, n. 6, giugno 2007, pp. 771–775, DOI:10.1517/13543784.16.6.771. URL consultato il 25 novembre 2017.
  14. ^ (EN) Starrenburg FC e Bogers JP, How can antipsychotics cause Diabetes Mellitus? Insights based on receptor-binding profiles, humoral factors and transporter proteins, in European Psychiatry : the Journal of the Association of European Psychiatrists, vol. 24, n. 3, aprile 2009, pp. 164–70, DOI:10.1016/j.eurpsy.2009.01.001, PMID 19285836.
  15. ^ (EN) Newman-Tancredi A, Heusler P, Martel JC, Ormière AM, Leduc N e Cussac D, Agonist and antagonist properties of antipsychotics at human dopamine D4.4 receptors: G-protein activation and K+ channel modulation in transfected cells, in The International Journal of Neuropsychopharmacology / Official Scientific Journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP), vol. 11, n. 3, maggio 2008, pp. 293–307, DOI:10.1017/S1461145707008061, PMID 17897483.
  16. ^ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL, Aripiprazole: a novel atypical antipsychotic drug with a uniquely robust pharmacology, in CNS Drug Reviews, vol. 10, n. 4, 2004, pp. 317–36, PMID 15592581.
  17. ^ Brunton Laurence, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th Edition, McGraw-Hill, 2011, pp. 406–410, ISBN 978-0-07-162442-8.
  18. ^ Mallikaarjun S, Salazar DE, Bramer SL, Pharmacokinetics, tolerability, and safety of aripiprazole following multiple oral dosing in normal healthy volunteers, in Journal of Clinical Pharmacology, vol. 44, n. 2, febbraio 2004, pp. 179–87, DOI:10.1177/0091270003261901, PMID 14747427. URL consultato il 31 dicembre 2014.
  19. ^ Taylor DM, Aripiprazole: a review of its pharmacology and clinical use, in International Journal of Clinical Practice, vol. 57, n. 1, 2003, pp. 49–54, PMID 12587943.
  20. ^ Swainston Harrison T, Perry CM, Aripiprazole: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder, in Drugs, vol. 64, n. 15, 2004, pp. 1715–36, PMID 15257633.
  21. ^ Stip E, Tourjman V, Aripiprazole in schizophrenia and schizoaffective disorder: A review, in Clinical Therapeutics, 32 Suppl 1, 2010, pp. S3–20, DOI:10.1016/j.clinthera.2010.01.021, PMID 20152550.
  22. ^ Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, Samara M, Barbui C, Engel RR, Geddes JR, Kissling W, Stapf MP, Lässig B, Salanti G, Davis JM, Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis, in Lancet, vol. 382, n. 9896, settembre 2013, pp. 951–62, DOI:10.1016/S0140-6736(13)60733-3, PMID 23810019.
  23. ^ Kinghorn WA, McEvoy JP, Aripiprazole: pharmacology, efficacy, safety and tolerability, in Expert Review of Neurotherapeutics, vol. 5, n. 3, maggio 2005, pp. 297–307, DOI:10.1586/14737175.5.3.297, PMID 15938662. URL consultato l'8 dicembre 2020 (archiviato dall'url originale il 31 dicembre 2014).
  24. ^ DeLeon A, Patel NC, Crismon ML, Aripiprazole: a comprehensive review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability, in Clinical Therapeutics, vol. 26, n. 5, maggio 2004, pp. 649–66, PMID 15220010.
  25. ^ Abbasian C, Power P, A case of aripiprazole and tardive dyskinesia, in Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), vol. 23, n. 2, marzo 2009, pp. 214–5, DOI:10.1177/0269881108089591, PMID 18515468. URL consultato il 31 dicembre 2014.
  26. ^ Zaidi SH, Faruqui RA, Aripiprazole is associated with early onset of Tardive Dyskinesia like presentation in a patient with ABI and psychosis, in Brain Injury, vol. 22, n. 1, gennaio 2008, pp. 99–102, DOI:10.1080/02699050701822493, PMID 18183513. URL consultato l'8 dicembre 2020 (archiviato dall'url originale il 31 dicembre 2014).
  27. ^ Maytal G, Ostacher M, Stern TA, Aripiprazole-related tardive dyskinesia, in CNS Spectrums, vol. 11, n. 6, giugno 2006, pp. 435–9, PMID 16816781.
  28. ^ Carstairs SD, Williams SR, Overdose of aripiprazole, a new type of antipsychotic, in The Journal of Emergency Medicine, vol. 28, n. 3, aprile 2005, pp. 311–3, DOI:10.1016/j.jemermed.2004.09.013, PMID 15769575.
  29. ^ Lofton AL, Klein-Schwartz W, Atypical experience: a case series of pediatric aripiprazole exposures, in Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), vol. 43, n. 3, 2005, pp. 151–3, PMID 15902787.
  30. ^ Seifert SA, Schwartz MD, Thomas JD, Aripiprazole (abilify) overdose in a child, in Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), vol. 43, n. 3, 2005, pp. 193–5, PMID 15902794.

Bibliografia

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Charles E. Hazlett

Union Army officer in the American Civil War Charles Edward Hazlett1st Lieutenant Charles E. Hazlett during the Civil WarBorn(1838-10-15)October 15, 1838Zanesville, OhioDiedJuly 2, 1863(1863-07-02) (aged 24)Gettysburg, PennsylvaniaPlace of burialWoodlawn Cemetery, Zanesville, OhioAllegianceUnited States of AmericaService/branchUnited States ArmyUnion ArmyYears of service1861–1863Rank1st LieutenantCommands heldBattery D, 5th U.S. ArtilleryBattles/warsAmerican Civil War Battle o...

Luther F. McKinney

American politician (1841–1922) Luther Franklin McKinneyUnited States Ambassador to Colombia In officeJuly 17, 1893 – December 6, 1896Appointed byGrover ClevelandPreceded byJohn T. AbbottSucceeded byCharles Burdett HartMember of the U.S. House of Representativesfrom New Hampshire's 1st districtIn officeMarch 4, 1891 – March 3, 1893Preceded byAlonzo NuteSucceeded byHenry William BlairMember of the U.S. House of Representativesfrom New Hampshire's...

 

 

COVID-19 pandemic in India

Ongoing COVID-19 viral pandemic in India This article's factual accuracy may be compromised due to out-of-date information. Please help update this article to reflect recent events or newly available information. (January 2024) COVID-19 pandemic in IndiaDiseaseCOVID-19Virus strainSARS-CoV-2LocationIndiaFirst outbreakWuhan, Hubei, China[1]Index caseThrissur, Kerala[2]10°31′39″N 76°12′52″E / 10.5276°N 76.2144°E / 10.5276; 76.2144Date30 January...

 

 

Livland

Livland, veraltet auch Liefland[1] und Eifland, lateinisch Livonia, livisch Līvõmō, estnisch Liivimaa, litauisch Livonija, russisch Ливония Liwonija, polnisch Inflanty, ist der Name einer historischen Landschaft im Baltikum. Er leitet sich vom Namen des finno-ugrischen mit den Esten und Finnen verwandten Volkes der Liven her. Die Livländische Konföderation, 1260 Livland im weiteren Sinne umfasste die Territorien der einstigen Livländischen Konföderation im Meistertum Liv...

Chris Benge

American politician Chris Benge33rd Secretary of State of OklahomaIn officeNovember 8, 2013 – November 1, 2016GovernorMary FallinPreceded byLarry ParmanSucceeded byMike HunterSpeaker of the Oklahoma House of RepresentativesIn office2008–2011Preceded byLance CargillSucceeded byKris SteeleMember of the Oklahoma House of Representativesfrom the 68th districtIn office1999–2011Preceded byShelby SatterfieldSucceeded byGlen Mulready Personal detailsBorn (1962-09-09) Septem...

 

 

The Glen Nature Reserve

Protected area in New South Wales, AustraliaThe Glen Nature ReserveNew South WalesIUCN category Ia (strict nature reserve) Small creek within the nature reserveThe Glen Nature ReserveNearest town or cityGloucesterCoordinates32°10′S 152°02′E / 32.167°S 152.033°E / -32.167; 152.033EstablishedJanuary 1999 (1999-01)[1]Area27.5 km2 (10.6 sq mi)[1]Managing authoritiesNSW National Parks and Wildlife ServiceWebsiteThe Glen Natu...