Amoxapina

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Amoxapina
Nome IUPAC
2-chloro-11-(piperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepine
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC17H16ClN3O
Massa molecolare (u)313.781 g/mol
Numero CAS14028-44-5
Numero EINECS237-867-1
Codice ATCN06AA17
PubChem2170
DrugBankDBDB00543
SMILES
C1CN(CCN1)C2=NC3=CC=CC=C3OC4=C2C=C(C=C4)Cl
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
MetabolismoIdrossilazione
Emivita30 ore
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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L’amoxapina è un antidepressivo eterociclico appartenente alla classe delle dibenzoxazepine, chimicamente differenti da dibenzazepine, dibenzocicloepteni e dibenzoxepine.[1] Il composto è il metabolita N-demetilato di loxapina. Ha ricevuto l'approvazione alla commercializzazione negli Stati Uniti nel 1992 (circa trenta o quaranta anni dopo l'introduzione della maggior parte degli altri antidepressivi triciclici)

Farmacodinamica

Il meccanismo di azione dell'antidepressivo non è del tutto chiaro. Studi sperimentali eseguiti sugli animali hanno messo in evidenza come amoxapina, ed i suoi metaboliti attivi 8-idrossiamoxapina e 7-idrossiamoxapina, riducano l'uptake della noradrenalina e della serotonina. Nel contemopo la molecola presenta anche un'azione di blocco dei recettori dopaminergici, svolgendo inoltre un effetto leggermente sedativo e in parte simile a quello di alcuni antipsicotici atipici.[2][3][4][5]

Farmacocinetica

A seguito di somministrazione per via orale l'amoxapina viene rapidamente assorbita dal tratto gastroenterico. Il livello plasmatico massimo (Cmax) viene raggiunto circa 90 minuti (Tmax) dopo la somministrazione. Nell'organismo la molecola è quasi completamente metabolizzata nel fegato per idrossilazione, principalmente con un coinvolgimento del CYP2D6. L'eliminazione avviene principalmente attraverso l'emuntorio renale sotto forma di glucuronidi (60–70%) mentre una quantità inferiore (7–18%) viene escreta nelle feci come metaboliti non coniugati.[6]

Nell'uomo, l'amoxapina ha un'emivita di 8 ore, ma il metabolita principale, l'8-idrossiamoxapina, ha un'emivita biologica di 30 ore. Un altro metabolita, 7-idrossiamoxapina, ha un'emivita di circa 6,5 ore. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge valori del 90%.[7]

Sia amoxapina che 8-idrossiamoxapina vengono secreti nel latte materno. È stato osservato che gli effetti dell'amoxapina si instaurano più rapidamente rispetto ad altri antidepressivi come amitriptilina o imipramina.[8] Rispetto a quest'ultimo composto amoxapina sarebbe superiore in termini di sicurezza ed efficacia.[9]

Dopo l'inizio della terapia sono sufficienti 4-7 giorni per iniziare a registrare i primi effetti clinici desiderati.[10] A distanza di due settimane dall'inizio della terapia circa l'80% dei pazienti evidenzia una risposta terapeutica positiva.

Tossicologia

Studi eseguiti sui topi hanno evidenziato una DL50 pari a 122 mg/kg peso corporeo, quando somministrata per via intraperitoneale e di 112 mg/kg, quando somministrata per os.

Usi clinici

L'amoxapina è indicata nel trattamento sintomatico dei disturbi nevrotici o della depressione reattiva.[11][12] È inoltre indicata nei soggetti affetti da depressione endogena o depressione psicotica. Sembra inoltre essere di particolare efficacia nel trattamento di tutte le forme di depressione che si accompagnano ad ansia o agitazione.
Con il trascorrere del tempo si possono manifestare fenomeni di tolleranza farmacologica agli effetti antidepressivi della molecola.[13]

Effetti collaterali e indesiderati

In corso di trattamento con amoxapina si possono registrare disturbi del sistema gastrointestinale (secchezza delle fauci, alterazioni dell'appetito, nausea, vomito, stipsi). Altri effetti collaterali molto comuni sono: cardiopalmo e tachicardia, visone offuscata, atassia, sudorazione, edema, rash cutaneo. Gli effetti avversi più rilevanti sono a carico del sistema nervoso e comprendono sedazione e sonnolenza, cefalea, vertigini, affaticamento, debolezza, ansietà e stato di agitazione, alterazioni del ritmo del sonno ed insonnia, incubi, alterazioni nel ritmo dell'elettroencefalogramma, nervosismo, tremori, irrequietezza, confusione mentale. Come conseguenza del blocco dei recettori dopaminergici si può avere: corea,[14] acinesia, acatisia, iperprolattinemia,[15] e discinesia tardiva.[16] È stata anche registrata iperglicemia verosimilmente da attribuirsi all'attività del metabolita 7-idrossiamoxapina.[17]

Caratteristiche le alterazioni nel ritmo del sonno: questo antidepressivo, come altri triciclici, sembra ritardare l'inizio del sonno REM (aumento della latenza nell'esordio del sonno REM), riducendo anche la quantità complessiva di sonno REM durante la notte. Questi effetti sono stati registrati sia in soggetti sani sia in pazienti depressi.

Controindicazioni

Il composto è controindicato in pazienti con ipersensibilità individuale nota al principio attivo od alle dibenzoxazepine, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmacologica.
È inoltre controindicato in soggetti affetti da ipertrofia prostatica, ileo paralitico, glaucoma, epilessia, cardiopatie gravi, ipertiroidismo. L'uso di amoxapina nel periodo di convalescenza e recupero che fa seguito a un infarto miocardico non è consigliabile.

Dosi terapeutiche

Viene somministrata in compresse. Nei soggetti adulti, nella fase iniziale di induzione, si somministrano 50 mg, 2-3 volte al giorno. Successivamente, basandosi sulla tolleranza individuale, il dosaggio può essere aumentato fino a 100 mg, tre volte al giorno, verso la fine della prima settimana. Raggiunto il dosaggio ottimale (che in alcuni individui può anche raggiungere i 300 mg al giorno) il farmaco può essere assunto in un'unica somministrazione serale. I dosaggi più elevati sono in genere associati ad un livello di sedazione notevole, in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

Sovradosaggio

Le manifestazioni tossiche da sovradosaggio, accidentale o volontario, di amoxapina sono peculiari, in particolare la registrazione di effetti cardiovascolari rilevanti è piuttosto rara.[18] Pertanto questo tipo di overdose differisce rispetto a quelle di altri antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, doxepina, iprindolo, protriptilina ed altri) ove tendono a prevalere i disturbi di tipo cardiocircolatorio. Ciò nonostante in letteratura medica esistono anche segnalazione di cardiotossicità da amoxapina.
In ogni caso l'overdose da amoxapina è particolarmente insidiosa,[19][20] e tendenzialmente si verificano più spesso effetti avversi coinvolgenti il sistema nervoso centrale (SNC) ed in particolare crisi di grande male, o uno stato epilettico che costituisce un'emergenza neurologica.[21][22]

Altre gravi complicazioni sono rappresentate dal coma e dall'acidosi metabolica. Si può verificare una insufficienza renale 2-5 giorni dopo il sovradosaggio con necrosi tubulare acuta, rabdomiolisi e mioglobinuria.[23] Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico e di sostegno alle funzioni vitali, nonché rivolto in particolar modo alla prevenzione e al controllo delle convulsioni.
Se si sospetta un'assunzione recente e il paziente è cosciente si può indurre il vomito (ricorrendo ad esempio allo sciroppo di ipecacuana, e si pratica la gastrolusi. In una fase immediatamente successiva si somministra carbone attivo per ridurre l'assorbimento.

Interazioni

  • Anticolinergici (atropina, biperidene, destrometorfano ed altre): l'assunzione in concomitanza con amoxapina, così come con altri antidepressivi triciclici, può provocare ileo paralitico.
  • Sostanze deprimenti del sistema nervoso centrale (etanolo, oppioidi, barbiturici, sedativi ed ipnotici): la co-somministrazione con amoxapina può esaltarne gli effetti di depressione del SNC.
  • Cimetidina: la concomitante assunzione con amoxapina innalza i livelli sierici di quest'ultima.

Note

  1. ^ D.B. Cosulich, F.M. Lovell, The X-ray crystal structures of loxapine (2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepine) and amoxapine (2-chloro-11-(1-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepine, in Acta Cryst., B33, 1977, pp. 1147-1154, DOI:10.1107/S0567740877005548.
  2. ^ BM. Cohen, PQ. Harris; RI. Altesman; JO. Cole, Amoxapine: neuroleptic as well as antidepressant?, in Am J Psychiatry, vol. 139, n. 9, Set 1982, pp. 1165-7, PMID 6126130.
  3. ^ S. Kapur, R. Cho; C. Jones; G. McKay; RB. Zipursky, Is amoxapine an atypical antipsychotic? Positron-emission tomography investigation of its dopamine2 and serotonin2 occupancy., in Biol Psychiatry, vol. 45, n. 9, Mag 1999, pp. 1217-20, PMID 10331115.
  4. ^ MG. Wadenberg, TL. Sills; PJ. Fletcher; S. Kapur, Antipsychoticlike effects of amoxapine, without catalepsy, using the prepulse inhibition of the acoustic startle reflex test in rats., in Biol Psychiatry, vol. 47, n. 7, aprile 2000, pp. 670-6, PMID 10745061.
  5. ^ EN. Greenblatt, AS. Lippa; AC. Osterberg, The neuropharmacological actions of amoxapine., in Arch Int Pharmacodyn Ther, vol. 233, n. 1, Mag 1978, pp. 107-35, PMID 28699.
  6. ^ SF. Cooper, R. Dugal; MJ. Bertrand, Determination of loxapine in human plasma and urine and identification of three urinary metabolites., in Xenobiotica, vol. 9, n. 7, Lug 1979, pp. 405-14, DOI:10.3109/00498257909038745, PMID 494666.
  7. ^ TB. Cooper, RG. Kelly, GLC analysis of loxapine, amoxapine, and their metabolites in serum and urine., in J Pharm Sci, vol. 68, n. 2, febbraio 1979, pp. 216-9, PMID 423094.
  8. ^ LJ. Hekimian, AJ. Friedhoff; E. Deever, A comparison of the onset of action and therapeutic efficacy of amoxapine and amitriptyline., in J Clin Psychiatry, vol. 39, n. 7, Lug 1978, pp. 633-7, PMID 681295.
  9. ^ R. Takahashi, A. Sakuma; T. Hara; H. Kazamatsuri; A. Mori; Y. Saito; M. Murasaki; T. Oguchi; Y. Sakurai; T. Yuzuriha; M. Takemura, Comparison of efficacy of amoxapine and imipramine in a multi-clinic double-blind study using the WHO schedule for a standard assessment of patients with depressive disorders., in J Int Med Res, vol. 7, n. 1, 1979, pp. 7-18, PMID 369926.
  10. ^ TA. Ban, M. Fujimori; WM. Petrie; M. Ragheb; WH. Wilson, Systematic studies with amoxapine, a new antidepressant., in Int Pharmacopsychiatry, vol. 17, n. 1, 1982, pp. 18-27, PMID 7045016.
  11. ^ SG. Jue, GW. Dawson; RN. Brogden, Amoxapine: a review of its pharmacology and efficacy in depressed states., in Drugs, vol. 24, n. 1, Lug 1982, pp. 1-23, PMID 7049659.
  12. ^ WE. Boutelle, Clinical response and blood levels in the treatment of depression with a new antidepressant drug, amoxapine., in Neuropharmacology, vol. 19, n. 12, Dic 1980, pp. 1229-31, PMID 7442955.
  13. ^ M. Zetin, G. Aden; R. Moldawsky, Tolerance to amoxapine antidepressant effects., in Clin Ther, vol. 5, n. 6, 1983, pp. 638-43, PMID 6627290.
  14. ^ JF. Patterson, Amoxapine-induced chorea., in South Med J, vol. 76, n. 8, Ago 1983, p. 1077, PMID 6879286.
  15. ^ AK. Hunt-Fugate, J. Zander; TS. Lesar, Adverse reactions due to dopamine blockade by amoxapine. A case report and review of the literature., in Pharmacotherapy, vol. 4, n. 1, pp. 35-9, PMID 6701099.
  16. ^ GK. Tao, DT. Harada; ME. Kootsikas; MN. Gordon; JH. Brinkman, Amoxapine-induced tardive dyskinesia., in Drug Intell Clin Pharm, vol. 19, n. 7-8, pp. 548-9, PMID 4028958.
  17. ^ G. Tollefson, T. Lesar, Nonketotic hyperglycemia associated with loxapine and amoxapine: case report., in J Clin Psychiatry, vol. 44, n. 9, Set 1983, pp. 347-8, PMID 6355071.
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  19. ^ N. White, T. Litovitz; C. Clancy, Suicidal antidepressant overdoses: a comparative analysis by antidepressant type., in J Med Toxicol, vol. 4, n. 4, Dic 2008, pp. 238-50, PMID 19031375.
  20. ^ CL. Winek, WW. Wahba; L. Rozin, Amoxapine fatalities: three case studies., in Forensic Sci Int, vol. 26, n. 1, Setp 1984, pp. 33-8, PMID 6510852.
  21. ^ MJ. Goldberg, R. Spector, Amoxapine overdose: report of two patients with severe neurologic damage., in Ann Intern Med, vol. 96, n. 4, aprile 1982, pp. 463-4, PMID 7065563.
  22. ^ TL. Litovitz, WG. Troutman, Amoxapine overdose. Seizures and fatalities., in JAMA, vol. 250, n. 8, Ago 1983, pp. 1069-71, PMID 6876345.
  23. ^ P. Crome, C. Ali, Clinical features and management of self-poisoning with newer antidepressants., in Med Toxicol, vol. 1, n. 6, pp. 411-20, PMID 3540518.

Bibliografia

  • E.N. Greenblatt et al., Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances, vol. 2, M.E. Goldberg, Ed. Am. Pharm. Assoc., Washington, D.C., pag. 1, 1979.

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