Penelitiannya dalam mempelajari fotosintesis melalui penggunaan pelacaklah yang membuat Calvin terkenal. Calvin menggunakan isotopkarbon-14 sebagai perunut radioaktif untuk mengungkap reaksi gelap fotosintesis, yang sekarang dikenal sebagai daur Calvin. Daur Calvin menggambarkan bagaimana tanaman mengubah karbon dioksida dan air menjadi gula. Tahun 1961 ia dijuluki "Mr. Photosynthesis" oleh majalah Time. Calvin memenangkan Hadiah Nobel bidang Kimia pada 1961 untuk penemuannya bersama Adam Benson "untuk daur Calvin atau pergerakan karbon dalam tumbuhan".
Ia dikenal sebagai pengurus dalam berbagai komite dan akademi yang berbeda-beda yang mengurusi penelitian ilmiah. Beberapa komite itu di antaranya Komite Penasihat Ilmiah di bawahPresidenJohn Kennedy dan Lyndon Johnson. Calvin juga dipilih ke Akademi Ilmiah Nasional.
Setelah bertahun-tahun membaktikan diri pada pengajaran dan penelitian, Calvin pensiun pada tahun 1980. Melvin Calvin meninggal pada 8 Januari1997, dalam usia 85.