Az 1861-ben született Soothill apja textilmunkás volt, a családja pedig az Egyesült Metodista Szabad Egyház tagjai közé tartozott. Soothill kezdetben jogi pályára készült, de inkább a hittérítői munkát választotta. 1882-ben érkezett Kínába, hogy Vencsou(Wenzhou)ban átvegye az akkoriban elhunyt misszió vezetőjének helyét. Feleségével, Lucy Farrarral (1857-1931) 1884 decemberében házasodott össze Sanghajban, két gyermekük született: Dorothea és Victor.
Soothill hittérítői munkája során nem csupán kínaiul tanult meg, de elkészítette egy latin betűs átírását a vencsou(wenzhou)i dialektusnak, lefordította kínaira az Új Szövetséget (1902), valamint összeállított egy, a korában nagy jelentőségű kínai szótárat is. 29 évnyi missziós tevékenység után, 1911-ben tért vissza Angliába.
1911-ben kinevezték a Sanhszi(Shanxi) tartománybeli Birodalmi Egyetem elnökének. Hazatérte után pedig, 1920-ban kinevezték az Oxfordi Egyetem kínai professzorának. Sinológia munkásságának legjelentősebb eredménye KonfuciuszBeszélgetések és mondások című művének angolra fordítása, valamint egy kínai buddhista kifejezések szótára, amelyben az angol magyarázat mellett a kifejezések szanszkrit megfelelőit is feltüntette.