Piskárkosi Szilágyi Márton főiskolai hittanár és Keresztély Szilágyi Mária fia. Debrecenben tanult, majd 1735-ben akadémiára ment. 1742-ben a bölcselet és a görög irodalom tanára lett Debrecenben, 1745-ben a mértani, történelmi és latin irodalmi tanszékre helyezték át. Miután apja 1747-ben meghalt, helyét a hittani tanszéken ő foglalta el. 1759-ben Bihar-Diószegre, 1762-ben Szatmárra ment papnak. 1766 januárjától Debrecenben lelkész, a Tiszántúli Református Egyházkerület püspöke volt. 1779-ben szélütés érte, ekkor visszavonult.
Visszavonulása után magyarra fordította VoltaireHenriászát. A művet ugyanekkor Péczeli József is lefordította és 1786-ban jelentette meg. Szilágyi előbb kezdett a fordításba, de munkáját később, csak halála után adta ki fia, ifjabb Szilágyi Sámuel. Péczeli József eredeti képeket és új hasonlatokat írt a szövegbe, Szilágyi Sámuel szinte sorról sorra fordított. Pintér Jenő szerint az előbbi versei dallamosabbak, az utóbbinak páros rímű tizenkettősei hívebbek.
Munkái
Cebetis Thébani tabula, Isocratis paraenesis et Pythagorae aurea carmina in usum studiosae iuventutis graece et latine. Debrecen, 1744 és 1795 (névtelenül).
Keresztyén Seneca az az Lucius Annaeus Seneca munkáiból ki-szedegettetett és XXXVIII. részekre osztatott keresztyéni virágok, mellyek most másodikszor... jöttek ki. Bécs, 1770 (fordítás, névtelenül)
Voltér úrnak Henriása. Magyar versekben frantzia nyelvből fordíttatott. Pozsony, 1789
Katekizmusi rövid oktatás azoknak számokra, akik legelőször akarnak az Úrnak Szent Vacsorájával élni, és azon alkalmatossághoz intéztetett Ágenda, Debrecen, 1751. Piskárkosi Szilágyi Sámuel névtelen munkája; sajtó alá rend., szerk., tan. Fekete Csaba; Tiszántúli Református Egyházkerületi Gyűjtemények–DE Magyar Nyelvtudományi Tanszék–ME Magyar Nyelvtudományi Tanszék, Debrecen–Miskolc, 2007 (Nyelvi és művelődéstörténeti adattár. Kiadványok)
Pintér Jenő: A magyar irodalom története: tudományos rendszerezés Budapest, 1930–1941; 4. kötet: A franciás költészet a XVIII. század második felében / Franciás költők Magyarországon c. alfejezet (CD-ROM: Arcanum Kiadó)