Muslera a Montevideo Wanderers ifiakadémiáján kezdett futballozni, majd 2004-ben került fel a felnőtt csapathoz. Miután sorozatosan jó teljesítményt nyújtott és állandó helyet szerzett magának a kezdőben, 2006-ban kölcsönvette a Nacional Montevideo. Remek védéseivel többek között a Benfica, a Juventus, a Lazio és az Arsenal figyelmét is felhívta magára.
Ezután még sorozatban négyszer kapott lehetőséget kezdőként, de október 7-én rendkívül rosszul játszott az AC Milan ellen. A Lazio 5–1-re kikapott, az öt gólból négyben ő is hibás volt. A meccs után kikerült a kezdőből és a veterán Marco Ballotta vette át a helyét. Muslera ezután a Bajnokok Ligájában sem jutott szerephez, de az összes olasz kupa meccsen ő védett, és remek teljesítményt nyújtott.
A 2008–09-es szezont második számú kapusként kezdte meg az új igazolás, Juan Pablo Carrizo mögött. 2009 januárjára sikerült kiszorítania a rossz formában védő és a vezetőséggel haragban lévő Carrizót a csapatból. A szezonban először a Sampdoria ellen lépett pályára kezdőként, és bár csapata 3–1-re kikapott, több bravúrt is bemutatott, Antonio Cassano büntetőjét is kivédte. Később a Napoli és a Genoa ellen is jól játszott, és pályára léphetett élete első Derby della Capitaléjén, az AS Roma ellen.
A kupában is remek teljesítményt nyújtott, nagy szerepe volt abban, hogy a Lazio az AC Milant és a Juventust is legyőzte. A döntőben a Sampdoria volt az ellenfél, végül Musleráék nyertek 6–5-re a büntetőpárbajban.
2011. november 5-én ő lett a "mérkőzés embere" miután megfogta az első büntetőt a Mersin İdmanyurdu ellen, így 0–0 lett a találkozó vége. 2012. április 8-án szerezte kapusként karrierje legelső gólját a 2011–12-es évad utolsó mérkőzésén büntetőből a Manisaspor ellen.
A 2012–13-as szezonban ő lett a Galatasaray első számú kapusa. Az idény első meccsén 2–1 arányban győzelmet ünnepelhettek a Kasımpaşa ellen. 2012. szeptember 19-én debütát az Bajnokok Ligájában a Manchester United ellen az Old Traffordon. Ugyan csapata 1–0-ra kikapott, de fogott egy büntetőt, amelyet Nani lőtt. A 34 mérkőzésből 33-on kezdő volt a Galatasaray-nál, akik a szezon végén megtartották a bajnoki címüket.
2013. november 3-án lábujjtörést szenvedett, melynek következtében kihagyott három Süper Lig és kettő Bajnokok Ligája találkozót, de így is 34 meccsből ott volt 29-en.
A 2013–14-es idény végén bejelentették, hogy Muslera egészen 2018-ig meghosszabbította kontraktusát a klubbal, szezononként pedig 2,75 millió eurót fog keresni.[3]
A 2014–15-ös bajnokságban 31-szer lépett pályára és csapata visszahódította a bajnoki címet, de a 2015-ös Copa Américán való részvétele miatt kihagyni kényszerült a végül megnyert török kupa döntőt a Bursaspor ellen.
2020. június 14-én a Çaykur Rizespor elleni bajnokin síp- és szárkapocscsont törést szenvedett, miután összecsúszott az ellenfél egyik játékosával, Milan Skodával.[4][5] Mentőautóval szállították kórházba, ahol megműtötték. Felépülése körülbelül fél évet vett igénybe.[6] 2021. január 20-án tért vissza a Denizlispor ellen fölényesen, 6–1-re megnyert hazai mérkőzésen, amelyen végigjátszott és visszakapta a csapatkapitányi karszalagot is.[7]
A 2010-es világbajnokságon a nyitónapon, június 11-én, Franciaország ellen játszott először. Később a csoportmeccsek során Dél-Afrika és Mexikó ellen is pályára lépett, egyik meccsen sem kapott gólt. A nyolcaddöntőben, Dél-Korea ellen is ő védett, Uruguay 2-1-re győzött. A negyeddöntőben Ghána volt a válogatott ellenfele. A rendes játékidő és a hosszabbítás sem hozott döntést, 120 perc után is 1–1 volt az eredmény, így büntetőpárbaj következett. Itt kétszer is hárítani tudott, így Uruguay jutott az elődöntőbe. Egy évvel később pedig megnyerték a 2011-es Copa Américát is.[8]
Ez a szócikk részben vagy egészben a Fernando Muslera című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
