Egy videóklipnek köszönheti a karrierjét. Voltaképpen betáncolta magát a filmvilágba, ugyanis először Bruce Springsteen videójában, a Dancing in the Dark-ban szerepelt 1984-ben. Akkoriban ő építészetet tanult, ám ez a jelenet alaposan megváltoztatta életét. Ezt kisebb-nagyobb fotózások követték, modellkedés a Ford ügynökségnél, majd néhány feledhető szerep tévéműsorokban.
Az 1980-as évek végétől hat éven át Michael Keaton partnere volt. A Sikoly forgatásán ismerkedett meg David Arquette-tel, akivel 1999. június 12-én össze is házasodott, és 2004-ben megszületett közös gyermekük, Coco Riley Arquette. Legjobb barátnője, Jennifer Aniston lett a kislány keresztanyja. 2010 októberében a pár bejelentette, hogy különválnak, de továbbra is közeli barátok és üzleti partnerek maradnak. 2012 júniusában David beadta a válást, két év külön élés után. A válás 2013 májusára zárult véglegesen le. 2013 óta van együtt Johnny McDaid zenész-producerrel.