Az 51-es számú főútBudapestet köti össze a hercegszántói magyar-szerb közúti határátkelővel. Az út a Duna folyása mentén halad, annak bal parti oldalán, szinte teljes hosszában nagyjából észak–déli irányt követve. Budapesten az M0-s autóúthoz (körgyűrűhöz), Szerbiában pedig, az államhatárt átlépve az ottani 15-ös főúthoz csatlakozik.
1934-ben a kereskedelem- és közlekedésügyi miniszter 70 846/1934. számú rendelete lényegében a teljes mai szakaszát másodrendű főúttá nyilvánította, a maival egyező, 51-es útszámozással.[2] A két legnagyobb különbség az akkori és a mai nyomvonal közt, hogy a régi út Soroksár és Dunavarsány között, majd Dunavecse-Apostag térségében is az útjába eső települések központján haladt át, nem azokat elkerülve; a régi út egyébként ezen a két helyen ma is főútnak számít, 510-es, illetve 513-as útszámozással.
A második világháború idején, az első és második bécsi döntések utáni időszakban szükségessé vált a meghosszabbítása a jelentős kiterjedésű délvidéki területeken, Zombor érintésével Újvidékig.