דונהיו החל את הקריירה שלו ב-1957 כעוזר הפקה ברשת הרדיו והטלוויזיה KYW בקליבלנד. זמן קצר לאחר סיום לימודיו הוא מונה למנהל התוכניות של רדיו WABJ באדריאן, מישיגן,[5] ולאחר מכן הפך לכתבפרילנסר בחדשות הערב של CBS. הוא היה מגיש חדשות הבוקר של רשת WHIO-TV בדייטון, אוהיו, והריאיון ששידר עם ג'ימי הופה אף שודר באופן ארצי. ברדיו WHIO הנחה דונהיו תוכנית אירוח טלפונית אחר הצהריים בין 1963 ל-1967. במסגרת עבודתו ברשת הוא ראיין את ג'ון פיצג'רלד קנדי בזמן שהתמודד בבחירות לנשיאות ארצות הברית 1960.
לאחר 29 שנות שידור וכמעט 7,000 תוכניות יומיות של שעה, הפרק האחרון של דונהיו שודר ב-13 בספטמבר 1996.
גשר החלל האמריקאי-סובייטי
בשנות ה-80, במהלך תקופת הגלאסנוסט בברית המועצות בשלהי המלחמה הקרה, אירחו דונהיו והעיתונאי הסובייטי ולדימיר פוזנר סדרת דיונים בטלוויזיה, שנודעה בשם גשר החלל האמריקאי-סובייטי (U.S.–Soviet Space Bridge). במסגרת התוכנית אירח דונהיו קהל בעיר אמריקאית ופוזנר בעיר סובייטית, וחברי שני הקהלים שאלו זה את זה שאלות על שני העמים, בזמן שממשלות שתי המדינות התכוננו לאפשרות של מלחמה גרעינית. מ-1991 עד 1994 אירחו דונהיו ופוזנר יחד את התוכנית פוזנר/דונהיו, תוכנית פאנל שבועית ששודרה ב-CNBC.
תוכנית ב-MSNBC
ביולי 2002 חזר דונהיו לטלוויזיה לאחר שבע שנות פרישה כדי להנחות תוכנית בשם "דונהיו" (אנ') ב-MSNBC. עם זאת, התוכנית בוטלה ב-25 בפברואר 2003.[10][11] זמן קצר לאחר ביטול התוכנית הודלף לעיתונות תזכיר פנימי של MSNBC בו נאמר כי יש לפטר את דונהיו מכיוון שהוא מתנגד לפלישה האמריקאית הקרבה לעיראק[12] וכי התוכנית שלו יכולה להיות "בית לאג'נדה הליברלית נגד המלחמה". דונהיו טען ב-2007 כי הנהלת MSNBC, אז בבעלות חברת תעשיית הנשקג'נרל אלקטריק, דרשה ש"יהיו שני (אורחים) שמרנים לכל ליברל" וכי הוא עצמו "נחשב כשני ליברלים".[13]
ב-1958 נישא דונהיו למרגרט קוני, ולזוג היו חמישה ילדים. השניים התגרשו ב-1975 וב-21 במאי 1980 הוא התחתן בשנית עם השחקנית מרלו תומאס.[18] לדונהיו ותומאס לא היו ילדים.
דונהיו היה מזוהה עם השמאל הפוליטי בארצות הברית ועם המפלגה הדמוקרטית. הוא היה קתולי בדתו, והצהיר: "תמיד אהיה קתולי, אבל אני רוצה שהכנסייה שלי תצטרף למין האנושי ולבסוף תתרחק מהתאולוגיה האנטי-מינית".[1] הוא הוסיף שהוא לא "קתולי טוב במיוחד", ושהוא לא חושב שיש צורך לבטל את נישואיו הראשונים.[1]