הנצרות הובאה לעזה על ידי פיליפוס המבשר, שהטביל בה אישיות מחצר המלוכה האתיופית[1], אך התקדמותה בעיר הייתה איטית, ועזה וסביבתה היו מאחרוני מעוזי הפגאניות בארץ ישראל[2]. הנוצרים בעזה נרדפו, ובשנת 285 הוצא להורג הבישוף סילבנוס. בשנת 293 התחדשו הרדיפות ואלו נמשכו עד מעבר הקיסר[דרושה הבהרה] לנצרות. בוועידת ניקיאה השתתף נציג מעזה, אבל הנוצרים בעיר היו מיעוט[3]. עזה עברה להחשב מרכז נוצרי בתחילת המאה ה-5 והקהילה הנוצרית הקימה בעיר בתי ספר נוצריים ואת בית הספר לרטוריקה בעזה (אנ'). בסביבת העיר התקיימו מספר קהילות של נזירים[4] ובעזה חיו דמויות נוצריות מפורסמות כמו פורפיריוס, ובהמשך פרוקופיוס מעזה ותלמידו כוריקיוס מעזה. במאה ה-5 היו קהילות אלו ממובילי האמונה במונופיזיטיזם בארץ ישראל. בימי יוסטיניוס הראשון, קיסר האימפריה הביזנטית, עברה הקהילה בעזה לתמוך בהחלטות ועידת כלקדון. במפת מידבא מופיעה עזה כעיר מבוצרת עם כנסייה גדולה[5].
עם כיבוש העיר על ידי המוסלמים בשנת 649 הוסבה הכנסייה בעיר למסגד ורוב האוכלוסייה התאסלמה[6]. הד למאורעות אלו נמצא בסיפור ההגיוגרפי של 60 קדושי עזה (אנ'). הנוצרים שדבקו באמונתם נדרשו לשלם את מס הד'ימי.
ויליבלד הקדוש הגיע לעזה בסביבות שנת 725 וסיפר שהתפלל בכנסיית מתיאס בעיר[6].
לורן ד'ארבייה מספר שבעזה היו בעת ביקורו שתי כנסיות: ארמנית ויוונית, הגדולה יותר[7].
במהלך המאה ה-19 הגיעו פעילי המיסיון לעזה. מסיונרים אנגלים הקימו בה בשנת 1882 את בית החולים הערבי אל-אהלי וכן גני ילדים ובתי ספר[8][9][10]. מיסיונרים גרמנים הקימו בה בית ספר לבנים ובית ספר לבנות[11].
בשנת 1897 התגוררו בעזה 460 נוצרים, מתוך אוכלוסייה של 17,675 תושבים[12]. בשנת 1906 היו בעיר כ-750 נוצרים, 700 יוונים ו-50 ארמנים, מתוך אוכלוסייה של כ-40,000[13]. בשנת 1913 דווח על 1,100 נוצרים בעיר עזה, 1,000 מהם יוונים אורתודוקסים, כ-100 קתולים ומספר אנגליקנים אירופאיים של המיסיון בעיר[14].
במפקד האוכלוסין בארץ ישראל בשנת 1931 נמנו בעיר עזה 689 נוצרים, מתוך 17,046, בפרברי העיר נמנו 36 נוצרים נוספים, בחאן יונס 41 (ועוד 6 בפרברים), בדיר אל-בלח 10 ובהרביא 6[18]. הנוצרים היו דומיננטיים במסחר, בפקידות ובפרדסנות באזור[19]. בשנות ה-30 היו מראשי הנוצרים בעזה שהצטרפו לפעילות נגד הציונות ובין השאר הציעו לחדש את קודקס יוסטיניאנוס נגד היהודים[20].
בשנת 1946 היו בעזה כ-1,000 נוצרים, מתוך כ-36,000 תושבי העיר[21].
בשנת 2007 נטען שהתגוררו ברצועת עזה כ-3,000 נוצרים[22].
באוקטובר 2007 נרצח רמי עיאד, המנהל הבפטיסטי של 'חנות הספרים למורה', חנות הספרים הנוצרית היחידה ברצועת עזה, בפיגוע בחנות הספרים שלו, לאחר שקיבל איומי מוות מקיצונים מוסלמים[23][24][25]. בפברואר 2008, חבורה של 14 חמושים פרצה למשרדי ימק"א בעזה ופוצצה את הספרייה במקום[26].
